Лекарственные спирты и эфиры: получение, анализ, титрование

Лекарственные средства – спирты и простые эфиры
обзор + ФС. Методы получения и анализа.
Применение кислото-основного титрования в неводных средах
для количественного определения лекарственных средств.
Карбонилсодержащие лекарственные вещества. Методы
анализа. Углеводы. Методы получения и анализа.
(Камень я не дам, но скажу где найти)
Сделано студентиком под кружкой чая
14-18.10.2025
Препараты алифатических спиртов
→Повторение мать учения
Спирты - это производные углеводородов, молекулы которых содержат
гидроксильные группы.
Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода повышает его растворимость
в воде.
Действительно, спирты, особенно низшие, хорошо растворяются в
воде. С увеличением длины углеродной цепи растворимость
спиртов уменьшается. Как правило, вторичные спирты более
растворимы, чем первичные, а третичные - более растворимы, чем
вторичные.
Закономерно изменяется и температура кипения спиртов: она
возрастает от первичных спиртов к третичным. Спирты, содержащие
менее 12 атомов углерода, представляют собой жидкости.
Температура кипения многоатомных спиртов выше за счет
увеличения числа межмолекулярных водородных связей.
2
Химические свойства спиртов
имеют нейтральную реакцию в растворах
1) Химические свойства спиртов определяются их функциональной
группой - гидроксильной группой -ОН. Спирты являются слабыми ОНкислотами, поэтому щелочные металлы вытесняют из спиртов водород:
2R-ОН + 2Na → 2R-ONa + Н2↑ алкоголят натрия
Образующиеся алкоголяты легко гидролизуются:
R-ОNa + H2О → ROH + NaOH.
С увеличением числа ОН-групп кислотные
свойства спиртов возрастают, что связано с
высокой электроотрицательностью кислорода и
ослаблением О-Н-связи соседнего гидроксила.
3
Химические свойства спиртов
2) Спирты при нагревании в присутствии концентрированной серной кислоты
могут вступать в реакцию внутримолекулярной дегидратации:
П.С. В учебнике сказано: «В более мягких условиях (температура 170 °С, каталитические количества H2SO4)
образуются простые эфиры». У меня на картинке 140 °С, но как будто бы не критично
3) При взаимодействии спиртов с карбоновыми
кислотами (в присутствии следов сильных
минеральных кислот) образуются сложные эфиры:
4
Химические свойства спиртов
4) Реакция образования сложных эфиров называется этерификацией. Вода в
присутствии кислот или щелочей разлагает сложные эфиры с образованием
исходных веществ - кислоты и спирта.
Первичные и вторичные спирты легко окисляются, причем при окислении
первичных спиртов образуются альдегиды, которые окисляются в карбоновые
кислоты:
Вторичные спирты
окисляются до
кетонов:
Для окисления применяют соединения марганца(IV), марганца(VII), хрома(VI).
Третичные спирты окисляются с большим трудом.
5
Шутка-минутка
Низшие спирты не поглощают в УФ-области спектра и используются в спектрофотометрии
как растворители.
Спиртами алхимики называли летучие вещества (от лат. spiritus - дух), выделяющиеся
при получении вина.
Лей.
Иду.
6
Получение
1. Синтетический этиловый спирт получают гидратацией этилена в присутствии
фосфорной (или серной) кислоты:
Ну или:
Значительное количество этилового спирта, так называемый
гидролизный спирт, получают из отходов лесной промышленности.
(Там теперь вино)
7
Получение
2. При получении спирта брожением пищевого сырья, содержащего крахмал
зерновых культур, картофеля, к нему добавляют солод - измельченные
проросшие зерна ячменя.
Как это происходит по интернету: (далее будет вставка из учебника)
8
Получение
Содержащийся в солоде фермент амилаза катализирует превращение крахмала в мальтозу:
Затем под влиянием фермента мальтазы дрожжей дисахарид мальтоза превращается в
глюкозу:
Глюкоза под влиянием зимазы дрожжей дает конечные продукты брожения - спирт и углекислый
газ:
9
Для брожения наиболее благоприятна температура 25-30 °С.
Образующийся спирт содержит сивушные масла - побочные продукты,
образующиеся в процессе брожения: уксусный альдегид, смесь
высших спиртов и карбоновых кислот и некоторых других веществ.
Много умных слов
Спирт, предназначенный для медицинских целей, очищают от токсичных сивушных
масел фильтрованием через активированный уголь. После этого спирт подвергают
дробной перегонке (ректификации).
Промышленный спирт-ректификат содержит 95-96% этанола. Удалить дробной
перегонкой оставшиеся 4-5% воды из спирта не удается, так как этиловый спирт,
имеющий температуру кипения Ткип 78,3 °С, образует с водой азеотропную смесь,
кипящую при температуре 78,15 °С.
Чтобы получить абсолютный спирт, азеотропную смесь освобождают от воды
химическим способом. Впервые абсолютный спирт был получен
нагреванием спирта со свежепрокаленной негашеной известью СаО:
2СаО + 2Н2О → Са(ОН)2.
Абсолютировать спирт можно с помощью безводного хлорида кальция
или сульфата меди. Но об этом криво написано, пропустим.
10
Получение чистого спирта
В настоящее время применяют метод абсолютирования спирта с помощью этилата алюминия,
который поглощает воду с образованием гидроксида алюминия:
Al(OC2H5)3 + 3H2O → Al(OH)3 + 3C2H5OH
Можно также освободить спирт от воды, добавляя к водному спирту бензол и подвергая смесь
перегонке. В этом случае сначала отгоняется постоянно кипящая тройная азеотропная смесь
«бензол-вода-спирт» (Ткип 64,85 °С), затем бинарная азеотропная смесь «спирт-бензол»
(Ткип 67,8 °С) и, наконец, чистый безводный спирт(78,3 °С).
Концентрация спирта выражается в массовых или объемных долях в процентах (1 объемный %
= 1°). В фармацевтической практике концентрацию спирта выражают обычно в объемных
процентах (градусах).
11
Интересные факты, на почитать: Имеются следующие продажные сорта спирта:
1) спирт-сырец 93-95% крепости; этот спирт недостаточно очищен от сивушных
масел и альдегидов; 2) ректифицированный спирт 95-96%, очищенный и почти без
примесей; 3) абсолютный спирт 100%, безводный; 4) денатурированный спиртсырец, к которому добавлены пиридиновые основания, метиловый спирт или
сивушные масла. Последний очень ядовит и имеет неприятный запах. Чтобы
отличить денатурированный спирт от винного, его подкрашивают. Применяется
денатурированный спирт только для хозяйственных целей, например для
работы спиртовки.
ГФ РФ 15
12
Спирт этиловый 95 %, 96 %
Ethanolum 95 %, 96 %
ФС.2.1.0036
М.м. 46,07
СВОЙСТВА
Описание. Прозрачная бесцветная подвижная жидкость с характерным
запахом.
Растворимость. Смешивается с водой, хлороформом, ацетоном и
глицерином во всех отношениях.
1. Качественная реакция. Смешивают 2 мл
субстанции с 0,5 мл уксусной кислоты ледяной и 1 мл
серной кислоты концентрированной и нагревают до
кипения; должен появиться запах этилацетата.
C₂H₅OH + CH₃COOH → CH₃COOC₂H₅ + H₂O
Серная кислота (H₂SO₄) не участвует в стехиометрии
реакции, но ускоряет ее и смещает равновесие в
сторону образования сложного эфира, связывая воду.
13
Спирт этиловый 95 %, 96 %
Ethanolum 95 %, 96 %
ФС.2.1.0036
2. Качественная реакция. Смешивают 0,5 мл субстанции с 5 мл натрия
гидроксида раствора 10 %, прибавляют 2 мл йода раствора 0,05 М; должен
появиться запах йодоформа и в течение 30 мин образоваться жёлтый осадок.
Эта реакция является качественной на наличие метилкетонов (соединения с фрагментом CH₃C=O)
или этанола (и вторичных спиртов, окисляющихся до метилкетонов в этих условиях).
Окисление этанола: в щелочной среде йод (I₂) окисляет этанол до ацетальдегида.
Иодоформная реакция: ацетальдегид (или образующийся из него уксусный альдегид) далее
реагирует с избытком йода в щелочной среде, образуя желтый осадок йодоформа (CHI₃), который
имеет характерный запах.
C₂H₅OH + 4I₂ + 6NaOH → CHI₃↓ + HCOONa + 5NaI + 5H₂O
Образование желтого кристаллического осадка с запахом йодоформа является положительной
реакцией.
14
В ГФ нет, но в учебнике есть:
Спирт можно окислить дихроматом калия в присутствии серной кислоты до уксусного
альдегида со специфическим запахом свежих яблок:
CH3CH2OH + K2Cг2O7 + 4H2SO4→CH3CHO + Cг2(SO4)3 + K2SO4 + 7H2O
Определение спирта в препаратах
1. методом ГХ и ВЭЖХ (оптимальный вариант);
2.
по плотности отгона, для чего спиртосодержащую жидкость подвергают перегонке,
затем определяют плотность отгона пикнометром и по таблицам находят содержание спирта
в % по объёму;
3. по температуре кипения (например, в настойках) и затем по таблице, отражающей
зависимости температуры кипения от содержания спирта в испытуемой жидкости(% по
объёму), находят его концентрацию в анализируемом растворе.
Это ваше дз

на следующий слайд
15
Количественное определение Спирт этиловый 95%
Количественное определение этанола не проводится, но концентрацию его можно установить:
1. по величине плотности с помощью пикнометра или ареометра (спиртометра). Затем по
алкоголеметрическим таблицам ГФ ХI находят концентрацию анализируемого спирта;
2. рефрактометрическим методом определяют показатель преломления (n) спирта и затем
по таблице находят его концентрацию
3. дихроматным методом обратного титрования. Метод основан на окислении этанола до
уксусной кислоты избытком раствора калия дихромата в азотнокислой среде, остаток
которого определяют йодометрически (прибавляют KI). Выделяется эквивалентное остатку
дихромата калия количество I2, который оттитровывают тиосульфатом натрия:
3 C2H5OH + 2 K2Cr2O7 + 8HNO3 → Cr(NO3)3 + 3CH3COH + KNO3 + 7H2O
Избыток
K2Cr2O7 + 6KI + 14 HNO3 → 2Cr(NO3)3 + 3I2 + 8 KNO3 + 7H2O
остаток
3I2 + 6Na2S2O3 → 6NaI + 3Na2S4O6
Кстех = 3/2; Раствор калия дихромата УЧ (1/6 K2Cr2O7)
fэкв = Кстех· УЧ= 3/2· 1/6 = 1/4 ;
16
Количественное определение Спирт этиловый 95%
4) методом ацетилирования, основанным на образовании сложных эфиров с уксусным
ангидридом.
Реакцию этерификации ведут в среде безводного пиридина при кипячении (1-ая
реакция). Затем остаток уксусного ангидрида гидролизуют (2-ая реакция). Уксусная
кислота, выделившаяся в 1-ой и 2-ой реакциях, титруется раствором гидроксида натрия.
Параллельно проводят контрольный опыт (всё то же самое, но без этанола). Разница
объемов натрия гидроксида в контрольном и основном опытах берется для расчетов.
fэкв (этанола) = 1
17
Чистота
Этиловый спирт может быть загрязнен различными примесями, в том числе уксусным
альдегидом и уксусной кислотой. Уксусный альдегид можно обнаружить по реакции
образования серебряного зеркала.
Если спирт плохо очищен, в нем могут присутствовать токсичные сивушные масла,
которые определяют по неприятному специфическому запаху.
Контролируют чистоту только Спирта этилового 95%, т.к. спирт других концентраций
готовят его разведением.
1) предел кислотности или щелочности (к раствору 20:25 добавляют 0,1мл
фенолфталеина, жидкость должна быть бесцветной и окрашиваться в розовый цвет от
прибавления не более 0,2мл (4 капли) 0,05н раствора гидроксида натрия и сохраняться в
течение 30 сек).
2) допустимые пределы общих примесей хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов.
3) Метанол, альдегиды, бензол и другие летучие соединения определение проводят
методом ГХ.
4) не допустимые нерастворимые в воде примеси (смесь воды и спирта 1:1 должна быть
прозрачной).
18
Чистота
Фурфурол. В градуированный цилиндр с притёртой пробкой помещают 10 мл
субстанции, прибавляют 0,5 мл свежеперегнанного анилина, 2 мл ледяной
уксусной кислоты, закрывают пробкой и перемешивают. Через 20 мин смесь
должна оставаться бесцветной.
Восстанавливающие вещества ….методика….При стоянии красно-фиолетовая
окраска смеси постепенно изменяется, но не должна достигнуть окраски
эталонного раствора в течение 20 мин.
Нелетучие вещества. Не более 0,01 %
19
Хранение
В плотно укупоренной упаковке, вдали от огня, в защищённом от света
месте.
Применение
Спирт этиловый при приеме внутрь оказывает наркотический эффект.
Применяют наружно как антисептическое и раздражающее средство. В различных
разведениях используют для изготовления настоек, экстрактов, растворитель
наружных ЛФ.
По фармакологическому действию этанол относится к
наркотическим веществам. Воздействуя на кору головного мозга,
он вызывает характерное алкогольное возбуждение, связанное с
ослаблением процессов торможения. В больших дозах вызывает
также ослабление возбудительных процессов коры, угнетение
спинного и продолговатого мозга, подавление деятельности
дыхательного центра.
20
Ура Глицерин
Глицерин Глицерол Glycerol
Пропан-1,2,3-триол
Получение
Гидролиз жиров при давлении 2200 кПа и температуре 220 оС
служит источником получения глицерина. Метод получения
предложен К. Шееле в 1779г:
H2C
HC
H2C
O
O C R
HC
O +H O 2
2
O C R
HC
O
O C R
H2C
OH
OH
OH
O
+ 3R
OH
Кроме глицерина образуются высокомолекулярные жирные кислоты.
21
Глицерин Glycerinum(ЛН) ГФ XIV ФС.2.2.0006.15
Глицерол Glycerol(МНН)
Пропан-1,2,3-триол
Описание. Прозрачная, бесцветная или почти бесцветная, сиропообразная
жидкость без запаха. Гигроскопичен.
Растворимость. Смешивается с водой и спиртом 96%, мало растворима в ацетоне,
практически нерастворима в жирных маслах.
Подлинность
М.м. 92,09
МНН, латинское Объемная доля,
название
%
Т кип.,
оС
Плотность,
г/см3
Glycerol
Glycerinum
290
1,223-1,233
88-91
1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в
виде жидкой пленки, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос
поглощения должен соответствовать рисунку спектра глицерола.
22
Кач. реакции
2. Качественная реакция. 0,5 мл субстанции нагревают под тягой с 1 г калия
гидросульфата. Выделяющийся акролеин обнаруживают по почернению фильтровальной
бумаги, пропитанной щелочным раствором калия тетрайодомеркурата (K₂[HgI₄]).
Дегидратация глицерина:
HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH -(KHSO₄, t°)→ CH₂=CH-CHO + 2H₂O
(Глицерин -> Акролеин)
Реакция с реактивом Несслера (качественная):
CH₂=CH-CHO + K₂[HgI₄] + KOH → Hg↓ (черный) + CH₂=CH-COOK + др. прод. ок-ния
3. Качественная реакция. К 1 мл субстанции прибавляют 0,5 мл азотной кислоты
концентрированной и перемешивают; прибавляют 0,5 мл 10,6% раствора калия дихромата. На
границе раздела жидкостей образуется кольцо синего цвета; синяя окраска не должна
диффундировать в нижний слой в течение 10 мин.
Сомнительно: ГФ рекомендует для установления подлинности глицерола цветную
реакцию с дихроматом калия. При наслаивании его раствора на смесь глицерола с азотной
кислотой на границе слоев жидкостей появляется голубое кольцо, не диффундирующее в
нижний слой.
23
Да и вообще глицерин медленно окисляется, образующийся синий комплекс быстро разлагается.и любая
органическая примесь, способная к окислению, даст такую же реакцию….
Поэтому вот вам еще характерная реакция
• Реакция образования окрашенных в интенсивный синий цвет
растворимых в воде комплексных соединений с солями меди (II) в щелочной
среде. Реакция основана на слабых кислотных свойствах.
CuSO4 + 2NaOH → Cu(OH)2↓ + Na2SO4
Суммарно:
24
H2C
OH
H2C
O
HC
OH + CuSO4 + 2NaOH
HC
O
H2C
OH
H2C
OH
Cu
+ Na2SO4+2H2O
растворимое комплексное
соединение синего цвета
Чистота
определение плотности (косвенная оценка)
1. Температура кипения 290 оС
2. избыточная кислотность или щелочность (титриметрически по
фенолфталеину, не более 1,5 мл 0,1м раствора хлороводородной кислоты или
гидроксида натрия).
Кислотность или щёлочность устанавливают по предельному объёму титрованных растворов кислоты или щёлочи, расходуемых при
титровании. Для этого к 50 мл анализируемого раствора, разбавленного свежепрокипячённой и охлаждённой водой, добавляют 0,5 мл
раствора фенолфталеина. При появлении розовой окраски раствора его титруют 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной, если
розовая окраска не появилась, то титруют 0,1 М раствором натра едкого. Согласно НД, на титрование должно израсходоваться не более 1,5
мл того или другого титрованного раствора.
3. вода – титриметрически методом Фишера (11,5 – 16,5 %).
Поскольку глицерин, используемый для медицинских целей, получают разбавлением водой очищенной глицерина дистиллированного
(«высший сорт») до раствора с плотностью 1,223-1,233, в нём нормируется содержание воды. Её определяют титриметрически с помощью
реактива К. Фишера. Содержание воды в анализируемом глицероле должно быть от 11,5 до 15,5%.
4. допустимые в пределах эталона общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых
металлов, железа, аммония. ГФ ХI т.1.
5. мышьяк – недопустимая примесь.
25
Чистота
6. акролеин и другие восстанавливающие вещества– недопустимая примесь.
Устанавливают окислительно-восстановительной реакцией с аммиачным
раствором серебра нитрата, не должно наблюдаться темного осадка, мути или
потемнения раствора.
7. Эфирное число (ГФ XI, вып.1, с. 193) должно быть не более 0,65.
8. Легко обугливающиеся органические вещества. Через 1 час с равным
количеством H2SO4 конц. допускается только желтое окрашивание, но не бурое
или чёрное окрашивание смеси.
9. Сульфатная зола. Из 10 мл не более 0,01%.
26
Количественное определение
Определение проводят методом титриметрии.
К около 0,075 г (точная навеска) субстанции прибавляют 45 мл воды, 25 мл смеси 0,1 М
раствора серной кислоты и 0,1 М раствора натрия периодата 1:20 и перемешивают.
Полученный раствор выдерживают в защищенном от света месте в течение 15 мин. Затем
прибавляют 5 мл 50% раствора этиленгликоля, перемешивают, выдерживают в защищенном
от света месте в течение 20 мин и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор 0,5 мл 0,1% раствора фенолфталеина).
Параллельно
проводят
контрольный опыт.
27
Периодатное (йодопериодометрическое) титрование
Титрант
0,1 М раствор NaOH
Индикатор
Фенолфталеин
Суть метода
Окисление глицерина периодатом натрия в кислой среде с о
бразованием муравьиной кислоты с последующим титрован
ием щелочью
Среда
Кислая
C₃H₈O₃ + 2NaIO₄ → HCHO + HCOOH + 2NaIO₃ + H₂O
Пошаговый разбор химизма процесса (для понимания)
1. Стадия: Окисление глицерина периодатом
Реакция:
C₃H₈O₃ (глицерин) + 2 NaIO₄ -> HCHO (формальдегид) + HCOOH (муравьиная кислота) + 2 NaIO₃ + H₂O
Что важно? В результате этой реакции образуется одна молекула муравьиной кислоты (HCOOH) на каждую
молекулу окисленного глицерина.
Роль серной кислоты: Создает оптимальную кислую среду для протекания реакции окисления.
2. Стадия: Связывание избытка периодата
Реакция:
После выдерживания в темноте (для завершения реакции окисления) добавляют этиленгликоль.
Этиленгликоль + NaIO₄ (избыток) -> продукты окисления + NaIO₃
Зачем это нужно? Этиленгликоль так же, как и глицерин, окисляется периодатом, но не образует
муравьиной кислоты. Эта стадия нужна, чтобы "убрать" непрореагировавший периодат, который в
противном случае будет мешать на следующем этапе.
3. Стадия: Титрование образовавшейся кислоты
Что титруем? Мы титруем муравьиную кислоту (HCOOH), которая образовалась исключительно при
окислении глицерина.
Реакция титрования:
HCOOH + NaOH -> HCOONa + H₂O
Индикатор: Фенолфталеин меняет окраску с бесцветной на малиновую в точке эквивалентности.
28
Нефармакопейные методы
1. По плотности растворов
2. Рефрактометрически
3. Метод ацетилирования – косвенный способ алкалиметрии по реакции этерификации.
Основан на образовании сложных эфиров с уксусным ангидридом и выделением
эквивалентного количества кислоты уксусной, которую оттитровывают щелочью
O
H2C
OH
HC
OH
H2C
OH
+
H2C
H3C
O
HC
H2C
H3C
O
O C CH3
O
O C CH3
O
O C CH3
+ 3CH3COOH
O
3CH3COOH + 3NaOH → 3CH3COONa + 3H2O
Кстех = 1/3; Раствор гидроксида натрия РЧ (1)
fэкв = Кстех· РЧ= 1/3· 1 = 1/3;
Параллельно проводят контрольный опыт, данные
которого учитывают при расчете:
29
Применение
Используют как средство для приготовления, как растворитель для некоторых ЛВ.
В виде 84 – 88 % смеси с водой при наружном применении оказывает смягчающее
(дерматопротективное) действие и входит в состав основ для приготовления наружных ЛФ
мазей и растворов (натрия тетраборат), слабительное в составе ректальных ЛФ.
Хранение В плотно закрытой упаковке.
В ГФ 15 есть такое:
ФС.3.6.0049
Вводится впервые
ГЛИЦЕРОЛА 10 % РАСТВОР
Glyceroli 10 % solutio
Настоящая
фармакопейная
статья
распространяется на лекарственный препарат аптечного
изготовления глицерола 10 % раствор для инъекций.
30
Формулы запомнить:
Сорбитол (лат. Sorbitolum)
Рацементол (Ментол)
Химическое название: ​D-Глюцит
(2S,3R,4R,5R)​-​гексан-​1,2,3,4,5,6-​гексол
Брутто формула: C6H14O6
(лат. Racementholum)
Химическое название: 2Изопропил-5метилциклогексанол-1
Брутто формула: C10H20O
(посмотрите еще
оптические изомеры)
Маннитол (лат. Mannitolum)
Химическое название: D-Маннит
Брутто формула: C6H14O6
31
Добрались до эфиров
Простые алифатические эфиры
Простые эфиры – производные спиртов, в молекулах которых атом водорода
гидроксильной группы замещён на радикал с общей формулой
R – O – R1.
По физическим свойствам – это летучие инертные вещества нейтрального запаха.
В химическом отношении устойчивы и мало реакционно способны:
1) легко окисляются, даже кислородом воздуха до пероксидов R – O – O – R1
2) образуют оксониевые соли с конц. кислотами (часто окрашены-димедрол),
атом кислорода простого эфира имеет 2 пары свободных электронов, которые
притягивают к себе протон кислот.
R−O−R1 + H2SO4 → (R− O +−R1) HSO−4
│
Н
Оксониевые соли неустойчивы и легко разлагаются под действием воды.
3)Расщепление в жестк. усл. или со специфическими реагентами:
R – O – R1 + H2SO4 (конц.) −(t, оС) → ROSO3H + R1OH
32
Из простых эфиров в медицине применяются диэтиловый эфир:
Эфир диэтиловый Aether medicinalis Aether diaethylicus
Эфир диэтиловый для анестезии Aether anaestheticus
Получение
Дегидратация этилового спирта в присутствии конц. серной кислоты при 135 °С в специальных
препаратах – эфиризаторах.
В начале образуется этилсерная кислота, которая при взаимодействии с избытком этанола
образует эфир диэтиловый:
Полученный эфир отгоняют с соблюдением определенного
технологического режима во избежание образования побочных продуктов,
среди которых могут быть кислоты (уксусная, серная, сернистая); пероксидные
соединения (взрывоопасные); непредельные соединения (этилен, виниловый
спирт) и альдегиды (ацетальдегид).
Поэтому очистка полученного препарата является очень сложным и
трудоемким этапом получения препарата.
33
Два названных препарата отличаются степенью чистоты.
Эфир диэтиловый ФС.2.1.0219
М.м. 74,12
СВОЙСТВА
Описание. Прозрачная, бесцветная, летучая, очень подвижная, легко воспламеняющаяся
жидкость с характерным запахом.
*Может содержать нелетучий антиоксидант соответствующей
концентрации. Разлагается под действием света, тепла, воздуха и влаги с образованием токсичных ал
ьдегидов, пероксидов и кетонов.
При проведении испытаний необходимо учитывать следующие отличительные особенности эфира
диэтилового:
- пары эфира с воздухом, кислородом и закисью азота образуют в определённых концентрациях
взрывчатую смесь;
- при проведении испытаний поблизости не должны находиться источники огня;
- при определении температуры кипения и нелетучего остатка и при перегонке эфир следует
предварительно проверить на содержание пероксидов. При обнаружении пероксидов, указанные
испытания не проводят.
Растворимость. Растворим в 15 частях воды, смешивается во всех соотношениях со спиртом
96 % и хлороформом, жирными маслами.
34
Подлинность
Температурные пределы перегонки Т кип.оС.
Плотность, г/см3
Разницу в степени чистоты определяет то, что эти константы в двух препаратах эфира имеют
разный интервал значений.
У менее чистого он больше: Ткип 34-36°
ρ=0,714-0,717
34-35°
ρ=0,713-0,714
Проведение всех испытаний с эфиром проводится при отсутствии вблизи источников
огня, а перегонка – только после испытания на отсутствие примеси пероксидов. При их
наличии Т°кип и нелетучий остаток не определяются.
1.
2.
35
Испытания и Хранение
ИСПЫТАНИЯ
Температурные пределы перегонки. От 34 до 36 °C (ОФС «Температурные пределы перегонки
и точка кипения»).
Кислотность, плотность: от 0,714 до 0,716 г/см3 (ОФС «Плотность», метод 1);
Нелетучий остаток: сухой остаток не должен превышать 1 мг.
Вода. Не более 0,2 %. (ОФС «Определение воды). На испытание отбирают 20 мл субстанции.
Альдегиды, пероксиды, посторонний запах.
ХРАНЕНИЕ
(В склянках оранжевого стекла кстати)
В герметично укупоренных контейнерах, в защищённом от света, прохладном месте, вдали от
огня. После вскрытия упаковки качество субстанции может ухудшиться за короткое время.
ПРИМЕНЕНИЕ
Эфир медицинский – растворитель в химическом анализе,
растворитель для настоек и экстрактов входит в состав наружных
лекарственных форм.
Эфир для наркоза – средство для ингаляционного наркоза. Наркоз при
его применении относительно безопасен, легко управляем, но пожарои взрывоопасен.
36
Доп. В процессе хранения в эфире медицинском может образовываться следующ
ая смесь продуктов:
37
Дифенгидрамина гидрохлорид = Димедрол
Diphenhydramini hydrochloridum; Dimedrolum
.
ФС.2.1.0096
М.м. 291,82
C17H21NO·HCl
2-(Дифенилметокси)-N,N-диметилэтан-1-амина гидрохлорид.
Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 %
дифенгидрамина гидрохлорида C17H21NO·HCl в пересчёте на
сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим
в спирте 96 % и хлороформе.
38
В учебнике рассмотрено получение димедрола:
Получение димедрола осуществляют нуклеофильным замещением брома в
дифенилбромметане диметиламиноэтанолом, который синтезируют из этиленоксида и
диметиламина:
При нагревании раствора дифенилбромметана и диметил-аминоэтанола в толуоле в
щелочной среде образуется простой эфир:
Образующееся основание переводят в соль, действуя хлороводородной кислотой:
39
Идентификация
1. ИК-спектрометрия
2. Спектрофотометрия
3. Качественная реакция. На часовое стекло наносят 0,2 мл концентрированной серной
кислоты и прибавляют 20 мг субстанции; должно появиться ярко-жёлтое окрашивание,
постепенно переходящее в кирпично-красное; от прибавления нескольких капель воды
окраска должна исчезнуть.
4. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 2 мл воды.
Раствор должен давать характерную реакцию на хлориды.
40
Испытания
Температура плавления. От 168 до 172 ºС
Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в воде, свободной от углерода диоксида,
должен быть прозрачным.
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен
выдерживать сравнение с эталоном ВY6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
рН раствора. От 5,0 до 6,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Кислотность или щёлочность.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 %.
Сульфатная зола, тяжёлые металлы, остаточные органические растворители, *Бактериальные
эндотоксины. Не более 3,4 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота.
*Испытание проводят для субстанции, предназначенной
для производства лекарственных препаратов для
парентерального применения.
41
Количественное определение
Хранение
В защищённом от света месте.
Определение проводят методом титриметрии.
Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 50 мл спирта 96 % и прибавляют 5,0 мл 0,01 М
раствора хлористоводородной кислоты. Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида.
Конечную точку титрования определяют потенциометрически!
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 29,18 мг C17H21NO·HCl.
42
Количественное определение в учебнике
Количественное определение проводят, растворяя точную навеску субстанции (около 0,4 г) в 50
мл смеси уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты (7:3). Титруют 0,1 моль/л раствором
HClO4, определяя точку эквивалентности потенциометрическим методом.
Димедрол в ледяной уксусной кислоте протонируется:
В растворе титранта протекает реакция образования
катиона ацетония:
CH3COOH + HClO4 → CH3COOH++ + ClO4При титровании происходит регенерация
растворителя: CH3COOH2+ + CH3COO- → 2CH3COOH
и образование соли:
При достижении точки эквивалентности в
растворе не остается частиц с основными
свойствами, кислотность среды увеличивается
при добавлении каждой лишней капли HClO4 и
происходит резкий скачок потенциала.
43
Формулы для рассчета:
44
Некоторые НеФ методы
Меркуриметрия
45
Некоторые НеФ методы
Йодхлорметрия
46
Титрование в неводных средах
47
Кислотно-основное титрование в неводных средах
ОФС.1.2.3.0014
Кислотно-основное титрование в неводных растворителях – метод объёмного
анализа, который можно рассматривать как разновидность классической титриметрии.
Применение методов неводного титрования значительно расширяет возможности
аналитического определения самых разнообразных веществ и их смесей.
Метод кислотно-основного титрования в неводных растворителях применяется для
количественного определения веществ, титрование которых в воде затруднено или
невозможно из-за их слабо выраженных в этой среде кислотно-основных свойств, малой
растворимости, наличия в объектах анализа компонентов или примесей, полностью
блокирующих возможность или нарушающих селективность титрования в водной среде.
В неводных средах кислотно-основные свойства различных веществ,
в сравнении с наблюдаемыми в воде, могут сильно изменяться, причём
эти изменения для различных классов веществ индивидуальны, поэтому
путём адекватного выбора среды можно обеспечить не только саму
возможность титрования, но и контролировать его селективность.
Выбранная среда позволяет регулировать кислотно-основные свойства
веществ в растворах и создает оптимальные условия для титрования.
48
Растворители Большинство растворителей обладает кислыми или основными свойствами.
Кислотные (протонодонорные) растворители – соединения кислотного характера, являющиеся
донорами протонов. Их используют для определения слабых оснований, нерастворимых в воде. К
ним относят безводные кислоты: уксусная, пропионовая, муравьиная.
Основные (протофилъные) растворители – соединения основного характера, являющиеся
акцепторами протонов. К этой группе растворителей принадлежат: бензол, пиридин,
диметилформамид, формамид, этилендиамин.
Амфотерные (амфипротные) растворители обладают как кислотными, так и основными
свойствами. К ним относятся спирты (метанол, этанол и др.), кетоны (метилэтилкетон, ацетон и
др.), уксусный ангидрид.
По характеру влияния на силу кислот, оснований и солей растворители также делят на
дифференцирующие и нивелирующие.
Дифференцирующие растворители не обладают выраженными кислотно-основными
свойствами и увеличивают различия в силе электролитов. К этой группе растворителей
принадлежат: метилэтилкетон, ацетон, метанол, нитрометан и др.
В нивелирующих растворителях электролиты хорошо и примерно одинаково диссоциируют,
поэтому растворитель с сильными основными свойствами нивелирует силу кислот и
дифференцирует силу оснований. Сильно кислотный растворитель, напротив, дифференцирует силу
кислот и нивелирует силу оснований.
49
Растворители
Выбор растворителя может осуществляться на основании величин констант титрования (Кт) или их
показателей (рКт). Эти величины позволяют прогнозировать не только возможность, но и точность
титрования. Чем меньше величина Кт или больше величина рКт, тем выше вероятность оптимизации
условий титрования. Константа титрования определяется как частное от деления ионного
произведения растворителя (Кi) на константу диссоциации растворенного вещества (КА – для
кислот, КВ – для оснований). При титровании кислот:
KT = Ki · KA-1, т. е. pKT = pKi − pKA
При титровании оснований:
KT = KA = Ki · KB-1, т. е. pKT = pKA = pKi − pKB
При дифференцированном титровании смесей двух кислот или двух оснований:
KT = KAII ∙ KAI-1 или KT = KAI · KAII-1
(индексы I и II обозначают последовательность нейтрализации).
Значения величин ионных произведений для ряда растворителей и константы диссоциации некоторых
кислот и оснований в воде и в различных растворителях приведены в Приложениях 1, 2 и 3.
Для соединений, принадлежащих к одному классу, часто имеет место линейная зависимость между
значениями рКА в воде и неводном растворителе. Если эта зависимость изучена, её можно
использовать для предварительной оценки условий титрования в данном растворителе.
50
Основное, для понимания можно ознакомиться с ОФС
Оптимальные условия титрования для слабых кислот
достигаются в основных растворителях (пиридин,
диметилформамид), а для слабых оснований – в кислых
растворителях (уксусная кислота, пропионовая кислота и
уксусный ангидрид).
Для раздельного титрования смесей кислот или оснований
используют дифференцирующие растворители, т.е.
растворители с величиной рKi, обычно превышающей 15.
Смеси растворителей для определения кислот: ацетон—бутиловый
спирт, бензол—метиловый спирт, бензол— изопропиловый спирт и др.
Смеси растворителей для определения оснований: уксусная кислота—
ацетон, уксусная кислота—бензол, уксусная кислота—хлороформ,
уксусная кислота—диоксан—уксусный ангидрид и др.
51
Выбор растворителя
При выборе растворителя для проведения кислотно-основного титрования
принимают во внимание следующие критерии:
- растворитель, используемый для определения веществ основного
характера, должен обладать кислотными свойствами, а для определения
веществ кислотного характера – основными;
- константа диссоциации растворителя должна быть невелика;
- диэлектрическая проницаемость растворителя должна быть высокой;
- растворитель должен растворять определяемое вещество в такой степени,
чтобы можно было получить 0,01 М раствор;
- растворитель не должен вступать в побочные химические реакции с
определяемым веществом;
- при титровании в данном растворителе должно быть возможно
обнаружение конечной точки титрования;
- растворитель должен легко подвергаться очистке и др.
52
Титранты готовят на органических растворителях
Выбор титранта зависит от определяемого вещества:
Для соединений основного характера используют кислоты (чаще всего хлорную кислоту) в
безводной уксусной кислоте, метаноле и др.
Для соединений кислого характера: используют основания (гидроксид натрия, метилат/этилат
натрия и др.) в спиртах или их смесях с бензолом.
Для титрования кислот сила титранта-основания должна быть сравнима с силой сопряженного
основания растворителя.
Идеальный титрант — соль сопряженного основания самого растворителя (например, метилат
натрия в метаноле), так как это самое сильное основание, стабильное в данной среде.
Специальные методы для "сложных" случаев для соединений, которые
нельзя оттитровать напрямую, используют вспомогательные реактивы,
которые переводят их в титруемую форму:
Соли галогеноводородных кислот титруют как основания, добавив ацетат
ртути(II), который связывает галогенид-ион, высвобождая титруемый
ацетат-ион.
Соединения с азиридиновыми/оксирановыми циклами титруют как
основания в присутствии нуклеофилов (Br⁻, I⁻), которые вызывают
необратимое раскрытие цикла, делая титрование возможным и
53
количественным.
Индикация конечной точки титрования
Конечную точку титрования в неводных растворителях фиксируют
визуальным методом с использованием кислотно-основных
индикаторов или при помощи инструментальных методов.
Признаком достижения точки эквивалентности служит достижение
раствором определенного значения рН, которое фиксируется по
изменению окраски индикатора или скачку электродного потенциала.
Индикаторы. Основные параметры, характеризующие интервал
перехода рН и окраски индикатора различны в разных растворителях и
сильно отличаются от их значений в воде. Поэтому выбор индикаторов
для определения веществ в неводных растворителях сложен и
проводится чаще эмпирически.
При предварительном выборе условий кислотно-основного титрования
конкретных веществ в неводных средах полезно руководствоваться
табл 1.(сл. слайд, просто для понимания)
54
Таблица 1 - Растворители, индикаторы и титранты, рекомендуемые при кислотно-основном титровани
и в неводных средах
55
Электороды. Конечную точку титрования наиболее точно определяют электро-метрическими методами анализа –
потенциометрическим или кондукто-метрическим.
Достоинства и преимущества
можно под березой найти…
Можно определять слабые кислоты и основания, которые не дают четкого конца титрования
в водной среде.
Можно титровать соединения, нерастворимые в воде, подобрав подходящий органический
растворитель.
Можно использовать как для количественного определения чистых веществ, так и для
анализа в сложных смесях, где компоненты мешают друг другу в воде.
Можно проводить титрование солей (например, галогенидов) как кислот или оснований,
используя вспомогательные реактивы (ацетат ртути) или специальные среды (уксусный
ангидрид).
Можно использовать различные индикаторы (визуальные, потенциометрические) для
фиксации точки эквивалентности.
Можно использовать без предварительного разделения компонентов в некоторых случаях,
благодаря изменению силы кислот и оснований в разных средах.
Как правило, повышается точность и воспроизводимость результатов для слабых кислот и
оснований за счет более резкого скачка на кривой титрования.
56
Ограничения («недостатки»)
Требуется тщательный подбор и очистка растворителя и
титранта (они должны быть высокоочищенными и без
следов воды).
Необходимость работы в условиях, исключающих попадание
влаги и углекислого газа из воздуха.
Сложность и высокая стоимость по сравнению с водным
титрованием (дорогие реактивы, необходимость
специального оборудования).
Титранты часто нестабильны и требуют регулярной
стандартизации (например, раствор хлорной кислоты в
уксусной кислоте).
Многие органические растворители токсичны, огнеопасны и
требуют соблюдения строгих мер безопасности.
Процедура анализа, как правило, более длительная и
трудоемкая.
57
Если кому-то не хватило:
Учебник: https://www.studentlibrary.ru/ru/doc/ISBN9785970
448359-0004/065.html?SSr=07E90A125D7AD
Начало раздела: ГЛАВА 9
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ОРГАНИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ
Спирты и эфиры(+сл. Эфиры): 9.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРОИЗВОДНЫЕ
АЦИКЛИЧЕСКИХ И КАРБОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Неводное титрование есть в учебнике с примерами реакций
Начало со слов: К фармакопейным методам определения содержания ЛС органической
природы относится титрование в неводных растворителях.
Как говорится интернет вам в помощь)
58
Карбоновые кислоты алифатического ряда и их производные
А их не будет, почитайте в учебнике, ссылка на него была немногим ранее
Начало раздела: Карбоновые кислоты алифатического ряда и их производные
+ я без понятия какие соединения нам оттуда нужны:
Натрия цитрат для инъекций
Кальция глюконат
Кислота аскорбиновая
Кислота глутаминовая
Аминокапроновая кислота
(там на каждое ФС с описанием, подлинностью, кач. р. и количественным определением)
Ах да, еще сразу после этого раздела идут углеводы: Углеводы. Глюкоза
59
Источники:
1. ГФ РФ XV
2. Лекция Ильиной Т. Ю. с комментариями Е. И. Щирук
3. Наш учебник Плетенёва Т.В., Успенская Е.В. Контроль качества
лекарственных средств
4. Файлы Ярославского Государственного Медицинского Университета
(Боже, храни эти файлы)
60
Материал собрала и оформила Кочина В. Д.