Переопределение пола в онтогенезе человека Природа не терпит пустоты: там, где люди не знают правды, они заполняют пробелы домыслами. Б. Шоу (1856–1950), английский писатель Возникновение разнополых организмов в природе – это загадка, порождающая многочисленные дискуссии. Что же такое пол? 1) Пол - совокупность взаимно контрастирующих генеративных и связанных с ними признаков особей 1 вида. 2) Пол – совокупность морфологических и физиологических особенностей организма, обеспечивающих половое размножение. В природе существует три основных типа определения пола: 1) прогамный – пол можно определить еще до оплодотворения по размерам яйцеклетки: если она крупная, содержит много питательных веществ – из нее разовьётся особь женского пола; если мелкая – особь мужского пола (такой тип определения пола имеет место у круглых червей, примитивных кольчатых червей, тлей). 2) эпигамный – определение пола происходит после оплодотворения под влиянием условий среды. Исключительно редок (обнаружен у морского червя Bonellia viridis. Определяющим фактором в данном случае является отсутствие или влияние гормонов организма самки. Самки этого вида имеют длинный хоботок. Если личинка развивается на хоботке, то она превратиться в особь мужского пола; если самостоятельно, вне материнского организма – будет особь женского пола). 3) сингамный – пол определяется в момент оплодотворения и зависит от набора хромосом. Это самый распространённый в природе тип. Кариотип большинства организмов содержит две группы хромосом: аутосомы (определяют строение тела, соматические признаки) и гетерохромосомы (определяют пол). Гетерохромосомы принято обозначать двумя буквами латинского алфавита: X и Y. ХРОМОСОМНАЯ ТЕОРИЯ ПОЛА К. КОРРЕНСА (1907 г.) - пол будущего потомка определяется сочетанием половых хромосом в момент оплодотворения - пол, имеющий одинаковые половые хромосомы - гомогаметный - пол, имеющий разные половые хромосомы - гетерогаметный У большинства видов животных имеется одна пара гетерохромосом, которая определяет половую принадлежность организма. Пол, содержащий в кариотипе одинаковые половые хромосомы (ХХ), называют гомогаметным, а разные (ХУ) – гетерогаметным. Формирование пола в онтогенезе Онтогенез - это совокупность процессов, происходящих от формирования зиготы до смерти организма. Онтогенез - это индивидуальное развитие организма. Термин "онтогенез" ввел Э.Геккель в 1866 году. Дифференциация пола – это процесс формирования морфофизиологических и поведенческих различий между полами в онтогенезе. Она представляет собой цепь закономерно сменяющих друг друга этапов, причём каждый последующий этап основывается на предыдущем. Процесс формирования признаков пола в онтогенезе длителен и проходит несколько этапов или уровней. У человека можно выделить четыре уровня: 1. Хромосомный – сочетание половых хромосом: ХХ – женский пол, XY – мужской пол. 2. Гонадный – формирование гонад: яичники или семенники. 3. Фенотипический – формирование определенного фенотипа. 4. Психологический – психологическая самооценка принадлежности к тому или иному полу. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПОЛА Р. ГОЛЬДШМИДТА Физиологическая теория построена на идее, что организмы являются генетически бисексуальными (несмотря на имеющийся в ней набор половых хромосом: XX или XY), т.е. в их генотипе имеются гены, отвечающие за развитие каждого из двух полов, а формирование пола у конкретного организма зависит от соотношения этих генов и их действия в конкретных условиях. При этом значение будет иметь «сила» и «слабость» этих генов у разных рас. Первичные и вторичные половые признаки этих особей имеют постепенные переходы от мужского пола к женскому, т.е. эти особи являются интерсексами. Зачаточные гонады (половые железы) у эмбриона имеют два слоя – корковый (cortex) и мозговой (medulla), из которых развиваются в дальнейшем соответственно яичник и семенник. Выбор направления развития коркового или мозгового вещества определяется белком – H-У–(аш-игрек) антигеном. Он кодируется аутосомным геном, который, в свою очередь, находится под контролем гена, расположенного в Y-хромосоме. Этот белок должен подействовать не позднее 6-й – 10-й недели эмбриогенеза, тогда из medulla будет развиваться семенник. Если данного белка нет или он подействует позднее - из коркового слоя будет формироваться яичник. Генеральное направление в природе – формирование женского пола (так как самки дают потомство), а для формирования мужского пола нужен дополнительный фактор. Сформированные половые железы вырабатывают соответствующие гормоны – эстрогены или андрогены, под влиянием которых формируется тот или иной фенотип (у людей развиваются вторичные половые признаки: характер оволосения и отложения жира на теле, особенности строения скелета, тембр голоса и т.п.). Дифференциация гонад. У эмбриона млекопитающих происходит закладка бисексуальной системы эмбриональных гонад и двух пар половых протоков – мюллеровых и вольфовых каналов. Под действием гена SRY эмбриональные гонады преобразуются в семенники, а в случае отсутствия этого гена – в яичники. После дифференцировки эмбриональных гонад в семенники они начинают выделять гормоны – тестостерон и антимюллеровский гормон (АМН). АМН обусловливает дегенерацию мюллеровых каналов. Тестостерон обусловливает преобразование вольфовых каналов в семявыносящие протоки и придатки яичек; его можно считать вторым «главным переключателем», так как он является важнейшим фактором маскулинизации. Кастрированные на ранних стадиях зародыши развиваются по женскому типу, независимо от кариотипа. При дифференцировке эмбриональных гонад в яичники не происходит выделения тестостерона и АМН. Это сопровождается запрограммированным преобразованием мюллеровых каналов в женскую проводящую систему, состоящую из матки и яйцеводов. Вольфовы каналы дегенерируют. Дифференциация гамет. Дифференциация гамет – процесс преобразований первичных половых клеток (ППК, или гоноцитов) в мужские (сперматогонии) или женские (оогонии) половые клетки. Этот процесс независим от дифференциации гонад и определяется половым кариотипом. Давно доказано внегонадное происхождение первичных половых клеток позвоночных. У млекопитающих они образуются в эктодерме желточного мешка, откуда мигрируют вначале к задней части зародыша, а затем – в область закладки гонад. Во время своего «путешествия» ППК делятся. После дифференцировки гонад ППК также дифференцируются и превращаются либо в сперматогонии, либо в оогонии, в зависимости от пола гонад. Процессы дифференциации гамет и гонад являются примером такого явления как автономность развития частей единой структуры. Это типично для процессов онтогенеза: другим примером может служить независимость формирования индуктора и компетентной ткани. Целостность морфогенеза достигается синхронизацией событий. В случае десинхронизации обычно наблюдаются различные пороки развития. Фенотипическая половая дифференциация. Развитие вторичных половых признаков у млекопитающих контролируется многими генами. Одним из основных является ген Tfm, локализованный на Х-хромосоме. Это ген рецептора андрогенов. Его регуляторные белки, связываясь с тестостероном, активируют гены, необходимые для дифференцировки по мужскому типу. Локализация гена Tfm на Х-хромосоме показывает, что клеточные рецепторы тестостерона должны быть как на XX-, так и на ХY-кариотипах. Поэтому введение тестостерона в зародыши XX вызывает развитие вторичных половых признаков самца. Однако отсутствие гормона АМН у таких зародышей приводит к развитию как женских, так и мужских половых путей и формированию гермафродитизма. Гермафродитизм – это направление в процессах дифференциации пола, приводящее к формированию организмов с признаками обоих полов (на смену гермафродитизму в процессе эволюции пришла) раздельнополость, при которой каждая особь продуцирует гаметы лишь одного типа. Иногда возможно фенотипическое переопределение пола посредством пересадки гонад одного пола другому или введением в организм половых гормонов противоположного пола. В редких случаях особи с фенотипическим переопределением пола продуцируют гаметы, противоположные генотипическому полу. Степень различия между полами по вторичным половым признакам получила название половой диморфизм. Половая дифференциация мозга и поведения. Главным фактором маскулинизации мозга и опосредуемого им поведения является также тестостерон. Опыты на животных показали, что самцы, кастрированные на ранней стадии, демонстрируют поведение, характерное для самок. Для маскулинизации мозга тестостерон должен воздействовать в особые чувствительные критические периоды онтогенеза, причем его отсутствие в это время не может быть компенсировано в дальнейшем. Именно своевременное воздействие этого гормона закладывает базовые основы полового поведения. Если формы полового поведения у беспозвоночных обычно стереотипны и жестко детерминированы, то у высших позвоночных они демонстрируют широкий диапазон индивидуальной изменчивости под влиянием сообщества и научения. Многочисленные работы этологов показали роль импринтинга, изоляции, общения с матерью и сородичами в последующем формировании полового поведения у птиц и млекопитающих. У млекопитающих особое значение имеет контакт с матерью. Однако, даже выращенные с матерью, но в изоляции от сверстников самцы, часто оказываются неспособными к спариванию, к установлению коммуникаций. Половая социализация – это процесс формирования моделей полового поведения в ходе постнатального развития. Для социальных животных возможность спаривания самым тесным образом связана с их положением в группе, поэтому процесс социализации приобретает важнейшее значение. На протяжении постнатального онтогенеза половая социализация может представлять особый, длительный и многоэтапный процесс, где каждый последующий этап зависит от предыдущего и где имеются свои критические периоды. Необычайно широк репертуар полового поведения у человека вследствие влияния разнообразных факторов культуры. В процессах дифференциации, как и детерминации, особое значение имеет понятие критического периода. Каждый этап дифференциации пола происходит только в определенный период развития организма. Если такой критический период пропущен, т. е. в необходимое время запускающие сигналы отсутствовали, то последствия обычно необратимы. Поскольку разные этапы дифференцировки запускаются различными пусковыми механизмами и в разное время, то в онтогенезах наблюдаются многочисленные варианты отклонений. Особенно часто такие отклонения встречаются при формировании половых признаков и полового поведения. Механизм развития гонадного пола Женские и мужские гонады развиваются из мочеполовых валиков – структур, содержащих линии клеточной дифференцировки, которые в конечном итоге приводят к развитию почек, гонад и надпочечников. Исходно гонады идентичны и поэтому называются индифферентными гонадами. Эти индифферентные гонады дифференцируются в отдельные клеточные типы, которые имеют функциональных двойников в семенниках и яичниках: поддерживающие клетки (клетки Сертоли или гранулезы), стромальные клетки (клетки Лейдига или теки) и примордиальные половые клетки. Гонада становится заметна у 4-недельного зародыша в виде половых валиков - утолщений целомического эпителия на вентромедиальной поверхности обеих первичных почек (mesonephros)(рис.7). Первичные половые клетки у зародышей обоего пола - гоноциты - появляются в пресомитных стадиях эмбриогенеза (во 2-й фазе гаструляции). Однако первичные половые клетки четко выявляются при формировании желточного пузырька. Гоноциты характеризуются большими размерами, крупным ядром, повышенным содержанием гликогена и высокой активностью щелочной фосфатазы в цитоплазме. Здесь клетки размножаются, затем, продолжая деление, мигрируют по мезенхиме желточного пузырька, задней кишки и с кровотоком в толщу половых валиков. С 33-35 суток из клеток целомического эпителия формируются половые тяжи, которые врастают в подлежащую мезенхиму. Тяжи в своем составе содержат гоноциты. Объем гонад увеличивается, они выступают в целомическую полость, обособляются, но остаются связанными с первичной почкой. Клетки последней подвергаются апоптозу, однако часть клеток мезонефроса выселяется в окружающую мезенхиму и вступает в контакт с эпителиоцитами половых тяжей. На этой стадии развития происходит формирование гонадной бластемы, в составе которой находятся гоноциты, клетки целомического происхождения, клетки мезонефрального происхождения и клетки мезенхимы. До 7-й недели гонада не дифференцирована по полу и называется индифферентной. В процессе развития индифферентной гонады из мезонефрального протока первичной почки, тянущегося от ее тела к клоаке, отщепляется параллельно идущий парамезонефральный проток. Половые различия в строении индифферентной гонады регистрируются на 6-7-й неделе эмбриогенеза человека, причем мужская гонада развивается раньше женской. Поддерживающие клетки происходят из целомического эпителия гонадного валика, стромальные клетки происходят из мезенхимы полового валика, а примордиальные половые клетки возникают в стенке желточного мешка и мигрируют к пятой неделе беременности. Для формирования этих линий клеточной дифференцировки с образованием индифферентной гонады требуется действие нескольких транскрипционных факторов, которые предположительно регулируют экспрессию генов-мишеней, необходимых для генеза гонад. Среди факторов дифференцировки мужских гонад большую роль играет Y-хромосома, на коротком плече которой локализуется ген половой детерминации SRY и ряд других генов-участников детерминации пола. Экспрессия последних влияет на развитие из клеток целомического происхождения поддерживающих эпителиоцитов (сустентоцитов, клеток Сертоли). Клетки Сертоли, в свою очередь, оказывают влияние на дифференцировку интерстициальных эндокриноцитов (клеток Лейдига). Эти клетки обнаруживаются между половыми тяжами. Начало выработки клетками Лейдига гормона тестостерона вызывает преобразование мезонефральных протоков в систему мужских половых протоков (выносящие канальцы яичка, проток придатка,семявыносящий проток, семенные пузырьки, семяизвергающий проток). В свою очередь, выработка клетками сертоли гормона регрессии парамезонефрального протока вызывает апоптоз клеток парамезонефрального протока. На 3-м месяце внутриутробного развития в срезах яичек отчетливо видны извитые тяжи, в составе которых гоноциты дифференцируются в сперматогонии. У женщин мюллеровы протоки развиваются в маточные трубы, матку и верхнюю часть влагалища, а у самцов они редуцируются. Наружные гениталии у обоих полов, возникают из генитального бугорка, складок и бороздки мочеточника и губомошоночных возвышений. Парамезонефральные (мюллеровы) протоки начинают формироваться на 6-й неделе беременности в виде выпячивания целомического эпителия в мезонефрос латеральнее вольфовых протоков. У женщин мюллеровы протоки развиваются в маточные трубы, матку и верхнюю часть влагалища, а у самцов они редуцируются. Наружные гениталии у обоих полов, возникают из генитального бугорка, складок и бороздки мочеточника и губомошоночных возвышений. РАЗВИТИЕ МУЖСКОЙ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Исходным событием в вирилизации мужского мочеполового тракта является регрессия мюллеровых протоков вскоре после организации семенников в сперматогенные тяжи приблизительно на 8-йнеделе беременности. Вскоре после этого из вольфовых протоков начинает развиваться мужской половой тракт (рис.8). Мезонефральные канальцы, прилегающие к семеннику, утрачивают свои примитивные клубочки и устанавливают контакт с развивающейся сетью и сперматогенными канальцами семенника с образованием выносящих протоков. Часть вольфова протока чуть ниже выносящих протоков удлиняется и сворачивается с образованием придатка семенника, а в средней части протока развиваются толстые мышечные стенки, и этот отдел становится семявыносящим протоком. Приблизительно на тринадцатой неделе беременности нижние части вольфовых протоков рядом с мочеполовым синусом начинают формировать семенные пузырьки. Конечные части протоков между семенными пузырьками и мочеточником становятся семяизвергательными протоками и ампулами семявыносящих протоков. Простатные и мембранные сегменты мужского мочеточника развиваются из тазовой части мочеполового синуса. Приблизительно на 10 неделе беременности в мезенхиме, окружающей тазовый мочеточник, начинают формироваться почки простаты. Это почкование наиболее интенсивно в области, окружающей вхождение вольфовых протоков (семявыносящие протоки) в мужской мочеточник. Исходная дифференцировка простаты происходит в раннем эмбриогенезе, но рост и развитие железы продолжаются после рождения. С 9 недели беременности по двенадцатую мужские и женские наружные гениталии дифференцируются по полу (рис.8). Мужские генитальные возвышения увеличиваются и перемещаются назад с образованием мошонки, а генитальные складки сливаются над бороздкой мочеточника с образованием мочеточника полового члена. Линия схождения остается отмеченной швом полового члена. Неполное слияние генитальных складок над бороздкой мочеточника приводит к состоянию, известному как гипоспадия. Когда формирование мочеточника члена почти завершено, начинает развиваться крайняя плоть, полностью закрывающая головку пениса к 15-й неделе беременности. Формирование мужского полового тракта в основном завершается между 7-й и 13-й неделями, однако два дополнительных аспекта мужского развития рост наружных гениталий и опускание семенников – реализуются на следующих этапах беременности. РАЗВИТИЕ ЖЕНСКОЙ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Внутренний репродуктивный тракт женщин образуется из мюллеровых протоков, вольфовы протоки большей частью дегенерируют. Головные части мюллеровых протоков, которые берут начало от целомического эпителия, являются зачатками фаллопиевых труб, а нижняя часть сливается с образованием матки (рис.8). Шейка матки выявляется к 9-10 неделе беременности, а образование миометрия из мезенхимы, окружающей мюллеровы протоки, завершается к 17-й неделе развития. Развитие влагалища начинается приблизительно на 9-й неделе беременности с образования солидной массы клеток (маточно-влагалищной пластины) между нижними почками мюллеровых протоков и дорсальной стенкой мочеполового синуса. Последующая дегенерация клеток маточно-влагалищной пластины увеличивает расстояние между маткой и мочеполовым синусом. Верхняя треть влагалища происходит из мюллеровых протоков. А остальная часть берет начало от мочеполового синуса. После 10 недели беременности генитальный бугорок начинает изгибаться книзу, латеральные части генитальных возвышений увеличиваются с образованием больших половых губ, а задние части сливаются с образованием задней спайки губ. Складки мочеточника, примыкающие к мочеполовому отверстию, не сливаются и сохраняются в форме малых половых губ. Таким образом, большая часть мочеполового синуса у женщин остается экспонированной на поверхность в виде щели, в которую открываются влагалище и мочеточник. Развитие молочной железы. На 5-й неделе развития на брюшной поверхности эмбриона между верхними и нижними конечностями появляется двойная полоса утолщения эпидермиса. Между 6-й и 8-й неделями развития большая часть молочных полос исчезает, за исключением небольшой части с каждой стороны грудной области, которая уплотняется и проникает в нижележащую мезенхиму. Эта единственная пара молочных почек не подвергается существенным изменениям до пятого месяца эмбрионального развития, когда появляются вторичные эпителиальные почки и начинают формироваться соски. У некоторых видов в эмбриональном развитии молочной железы проявляется половой диморфизм, однако он никогда не наблюдался у человека, и развитие молочной железы у мужчин и женщин является идентичным до наступления полового созревания. ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ПОЛА Для мужского развития существенны два продукта семенников плода: гликопротеиновый антимюллеров гормон, который вызывает регрессию мюллеровых протоков, и тестостерон, который вирилизует вольфовы протоки, мочеполовой синус и генитальный бугорок. Для женской дифференцировки, по-видимому, не требуется продукция гормонов яичниками плода, поскольку развитие женского фенотипа происходит в отсутствие гонад. Яичники и семенники плодов начинают различаться гистологически приблизительно на 7-й неделе беременности, когда в семенниках образуются примитивные сперматогенные канальцы, которые содержат фетальные клетки Сертоли и примордиальные половые клетки. Фетальные клетки Сертоли продуцируют антимюллеров гормон, который вызывает первое заметное событие в дифференцировке мужского фенотипа: регрессию мюллеровых протоков. Вскоре после этого, на 8-9-й неделе беременности мезенхимальные клетки интерстиция дифференцируются в клетки Лейдига и начинают синтезировать тестостерон. Гормоны яичников, видимо, не влияют на женскую половую дифференцировку, и в фетальных яичниках действительно не образуются примордиальные фолликулы до пятого месяца развития. В них инициируется синтез эстрогенов приблизительно на 9неделе беременности. АНОМАЛИИ ХХХ – синдром трисомии • Кариотип – 47 (ХХХ) • Фенотип женский • Частота встречаемости 1 : 800 – 1 : 1000 • Ядра соматических клеток имеют 2 тельца Барра • В 75% случаев отмечается умственная отсталость • Могут иметь высокий рост • Нарушена функция яичников, бесплодны, но иногда могут иметь детей • Чем больше в генотипе содержится Х-хромосом, тем тяжелее нарушения функций головного мозга Х0 – синдром Шерешевского-Тернера • Кариотип – 45 (Х0) • Фенотип женский • Частота встречаемости 1:2000 – 1:3000 • Ядра соматических клеток не имеют тельца Барра • Младенцы при рождении имеют малый вес и рост. Рост взрослых 135-145 см; тип телосложения мужской • Рано стареют • Резко выражен половой инфантилизм, недоразвиты яичники, отсутствуют вторичные половые признаки; такие больные бесплодны • При данном синдроме интеллект страдает редко • Лечение: гормонотерапия, стимуляция роста тела ХХY, XXXY – синдром Клайнфельтера • Кариотип – 47 (XXY), 48 (XXХY) • Фенотип мужской • Частота встречаемости 1:400 – 1:500 • Ядра соматических клеток содержат тельце Барра • Женский тип телосложения. Недоразвиты яички, отсутствует сперматогенеза (особи бесплодны), но половые рефлексы сохранены • Иногда интеллект нормальный, чаще – задержка умственного развития • У больных ослаблены процессы торможения, они легко внушаемы • Рано стареют из-за недостатка гормонов • Чем больше в генотипе Х-хромосом, тем сильнее страдает интеллект процесс
