Лекция: Гормональные средства

Санкт-Петербург
ФАРМАКОЛОГИЯ
Лекция
Гормональные
средства
Конфликт интересов
ОТСУТСТВУЕТ
(автор не получал
финансовой поддержки
от производителей упомянутых
в лекции ЛС
и медицинских изделий)
2 РЕГУЛЯТОРА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ и ТКАНЕЙ
1. НЕРВНАЯ СИСТЕМА – это система
обеспечения быстрых приспособительных
реакций при изменениях внешней или
внутренней среды посредством
электрохимических импульсов,
передающихся по нервным волокнам.
2. ГУМОРАЛЬНАЯ СИСТЕМА (более древняя) это система регуляции длительных
адаптивных процессов жизнедеятельности
посредством химических веществ, диффузно
передающихся через внутренние жидкие
среды организма.
нейро-иммунно-эндокринология
ГОРМОНЫ - это БАВ
(белки, пептиды, произв. АМК, стероиды),
вырабатываемые клетками
эндокринной системы,
координирующей процессы роста,
размножения и обмена веществ
Термин гормон (греч. hormao - приводить в движение,
побуждать) ввел в июне 1905 г. англо-американский
физиолог Эрнест Старлинг на 1-й в истории лекции
по эндокринологии
в Королевском колледже врачей Лондона
Гормональные препараты – вещества,
получаемые из желез внутренней секреции
животных, или их синтетические аналоги,
которые оказывают специфическое влияние
на обмен веществ и функции некоторых
органов.
Антигормональные средства синтетические вещества, тормозящие
образование и выделение гормонов или же
вступающие с ними в конкурентные
отношения.
Российская Федерация > 2 тысяч гормональных ЛП;
Торговых названий > 1 тысячи (из 27 тысяч в РФ);
97 МНН из 1800 в РФ (2 группы):
1. Производные АМК, пептидов, белков;
2. Стероидные соединения.
В качестве ЛС применяют:
1. Препараты естественных гормонов
2. Синтетические аналоги естественных гормонов
3. Заменители (гормоноподобные вещества)
4. Антагонисты гормонов (антигормоны)
- блокаторы специфических рецепторов гормонов.
Принципы применения гормональных средств:
1. Заместительная терапия – введение извне
физиологических доз гормонов при гипопродукции.
2. Стимуляция функции периферических желез –
применение тропных гормонов передней доли
гипофиза; применение блокаторов специфических
рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы для
активации
выделения
рилизинг-гормонов
гипоталамусом и тропных гормонов передней долей
гипофиза.
3. Подавление функции периферических желез –
угнетение синтеза гормона в самой железе; лечение
гормонозависимых
опухолей
(большие
дозы);
стимуляция специфических рецепторов гипоталамогипофизарной системы для угнетения выделения
рилизинг-гормонов
гипоталамусом
и
тропных
гормонов передней долей гипофиза.
4. Патогенетическая терапия (внегормональная) - при
кровотечении,
воспалении,
аллергии,
шоке,
остеопорозе.
ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА (2 части):
1. Локальная эндокринная система - включает в себя
«классические» железы внутренней секреции
9 (14) - у мужчин и 10 (15) - у женщин:
гипоталамус (его секреторные ядра), гипофиз,
эпифиз,
надпочечники,
щитовидную
и
паращитовидные
железы,
островковую
часть
поджелудочной
железы,
половые
железы,
вилочковую железу (тимус) и плаценту (временная
железа).
2. Диффузная эндокринная система – это диффузные
скопления клеток, локализующиеся в различных
органах и тканях (сердце, печень, почки, желудок,
кишечник, лимфоциты и т.д.). Локальные (местные)
гормоны (паракринные гормоны + аутокоиды или
аутокринные гормоны – действующие на ту же
клетку, где синтезируются): регуляторные пептиды и
биогенные амины (серотонин, гистамин, дофамин,
др.).
СХЕМА
МОЗГ
ГИПОТАЛАМОЧЕРЕП
ГИПОФИЗАРНОЙ
ГИПОТАЛАМУС
СИСТЕМЫ
(9 гормонов)
ГИПОТАЛАМУС
Релизингфакторы
или
либерины
соматолиберин,
тиреолиберин,
кортиколиберин,
гонадолиберин
СТАТИНЫ
ОКСИТОЦИН
ВАЗОПРЕССИН
соматостатин,
допамин
(пролактостатин)
Гипоталамус и
задняя доля
гипофиза
Синтезируется 3 пептида
Мигрируют вдоль аксонов
в заднюю долю гипофиза
1) Антидиуретический
гормон
(вазопрессин)
2) Окситоцин
3) Нейрофизин
ГИПОФИЗ Различают гормоны
передней,
средней и
задней
части гипофиза.
Наибольшее
значение – передняя
доля (вырабатывает
тропные гормоны)
ГИПОФИЗ
10 гормонов
пер.+ ср. доли =
аденогипофиз =
7+1 гормон
задняя доля =
нейрогипофиз =
2 гормона
Препараты гормонов передней доли гипофиза
1.2.1.1. Синтетический АКТГ
Тетракозактид ИНН (Синактен депо)
1.2.1.2 СТГ
Соматотропин ЖНЛП
1.2.1.3. Гонадотропины (стимуляторы овуляции)
Гонадотропин хорионический МНН ЖНЛП РФ
(ЛГ)
Корифоллитропин альфа ИНН ЖНЛП
Фоллитропин альфа ИНН ЖНЛП
Менотропины (меногон, менопур, ФСГ+ЛГ,
Гонадотропин менопаузный РФ)
Урофоллитропин (альтерпур, рекомбинантный
ФСГ)
Лутропин альфа
3. Препараты задней доли гипофиза
Окситоцин,
Демокситоцин,
Десмопрессин (Эмосинт) - 0,01% - 5 мл,
Вазопрессин (АДГ),
Терлипрессин (Реместип) – синт. аналог
вазопресс.
4. Препараты гормонов эпифиза
Мелатонин (Мелаксен, Мелатон, Юкалин)
ЭПИФИЗ
7
гормонов
Сон
размножение
обмен
рост
Связь между гормонами
Гипоталамический
гормон
Гормон передней
доли гипофиза
Гормоны органамишени
Соматотропин-рилизинггормон (СТРГ) (+)
Гормон роста
(соматотропин, СТГ) 
рецепторы гормона
Соматотропин-ингибирующий гормон (СИГ) (-)
Гормон роста
(соматотропин, СТГ) 
рецепторы гормона
Кортикотропин-рилизинггормон (КРГ) (+)
Адренокортикотропин
(АКТГ) 
Тиреотропин-рилизинггормон (ТТРГ) (+)
Тиротропин (ТТГ) 
Минерало-, глюкокортикостероиды, половые гормоны
коры надпочечников
Тироксин, трийодтиронин
щитовидной железы
Гонадотропин-рилизинггормон (ГРГ, ЛГРГ) (+)
Фолликул-стимулирую- Эстроген, прогестерон,
щий (ФСГ) и лютеини- тестостерон половых желез
зирующий (ЛГ)
гормоны 
Лимфокины лимфоцитов
Пролактин (ПЛ) 
Пролактин-рилизинггормон (ПРГ) (+)
Пролактин-ингибирующий
гормон (ПИГ, дофамин) (-)
Меланолиберин (+)
Меланостатин (-)
Пролактин (ПЛ) 
Молочные железы
Средняя доля - МеланоцитСГ,, (регулятор зрения)
Эндокринопатии аденогипофиза
ЭНДОКРИНОПАТИИ АДЕНОГИПОФИЗА
уровень продукции
и/или эффектов
гормонов
СНИЖЕН
(ГИПОПИТУИТАРИЗМ)
ПОВЫШЕН
(ГИПЕРПИТУИТАРИЗМ)
“масштаб” поражения
аденогипофиза
ПАРЦИАЛЬНЫЙ
ТОТАЛЬНЫЙ
ПАРЦИАЛЬНЫЙ
ТОТАЛЬНЫЙ (?)
время возникновения
в онтогенезе
“РАННЕЕ”
“ПОЗДНЕЕ”
“РАННЕЕ”
“ПОЗДНЕЕ”
происхождение
проявления
ВТОРИЧНОЕ
ПЕРВИЧНОЕ
(гипофизарное)
БОЛЕЗНИ
СИНДРОМЫ
(гипоталамическое)
ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ
СОСТОЯНИЯ
Классификация гипоталамо – гипофизарных заболеваний
I. Гипоталамо – аденогипофизарные заболевания
1. Заболевания связанные с нарушением секреции гормона роста;
- акромегалия, гигантизм;
- гипофизарный нанизм.
2. Заболевания связанные с нарушением секреции АКТГ:
- болезнь Иценко-Кушинга;
- гипоталамический пубертатный синдром.
3. Заболевания связанные с нарушением секреции пролактина:
- синдром гиперпролактинемии.
4. Заболевания связанные с нарушением секреции ТТГ:
- опухоли гипофиза с повышенной секрецией ТТГ.
5. Заболевания связанные с нарушением секреции гонадотропних
гормонов:
- адипозо-генитальная дистрофия.
6. Гипопитуитаризм (гипоталамо-гипофизарная кахексия).
7. Гипоталамическое ожирения.
ІІ. Гипоталамо-нейрогипофизарные заболевания.
1. Недостаточность секреции вазопресина (несахарный диабет).
2. Синдром избыточной секреции вазопресина (синдром Пархона).
Регуляция секреции пролактина
ГИПОТАЛАМУС
ДОФАмин (пролактостатин)
Дофаминомиметики
Бромокриптин
Леводопа
-
+
D1, D2
пролактолиберин
ГИПОФИЗ
Дофаминоблокаторы
Лактотропный
гормон
(пролактин)
+
Молочные железы
Нейролептики
Метоклопрамид
ВИП, ангиотензин II
В-эндорфин
окситоцин
тиреолиберин
эстрогены
Лактотропный гормон = ЛТГ = ПРОЛАКТИН - стимулятор роста молочных желез и лактации.
ФД: - стимулирует синтез лактальбумина, жиров и
углеводов молока, стимулятор образования желтого тела и
выработку им прогестерона.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Водно-солевой
(~вазопрессина);
обмен:
задерживает
воду
и
Na
эффекты альдостерона и вазопрессина;
образование жира из углеводов (гормон стресса);
Эритропоэз;
Аменорея,
ановуляция
(дозозависимый
гипогонадизм, (эректильная дисфункция);
Иммуномодулирующий эффект
эффект),
Секреция пролактина  - после родов и рефлекторно
стимулируется при кормлении грудью.
Угнетает продукцию:
дофамин гипоталамуса
Домаминомиметики
Бромокриптин (D2-агонист)
Каберголин (пролонгированный D2-агонист), который
также тормозит клетки гипоталамуса, секретирующие
гонадолиберин,
что
приводит
к
нарушению
менструального цикла - лактогенной аменорее.
Избыток пролактина наблюдается при доброкачественной
аденоме гипофиза (гиперпролактинемическая аменорея),
при менингитах, энцефалитах, травмах мозга, избытке
эстрогенов, при применении некоторых противозачаточных
средств.
Cоматостатин
Синтезируется:
в гипоталамусе
в δ-клетках ПЖ
Эффекты:
•подавление секреции СТГ;
•подавление секреции ТТГ, серотонина,
инфулина, глюкагона;
•снижение секреции всех желез ЖКТ.
Показания для назначения аналогов соматостатина
 Акромегалия;
 Другие причины, связанные с увеличением
секреции СТГ (опухоли ОПУД-системы);
 Диарейный синдром, в частности, рефрактерная
диарея у больных СПИД;
 При операциях на поджелудочной железе;
 Кишечная непроходимость (?);
 Кровотечения из варикозно-расширенных вен;
пищевода (вместе с вазопрессином);
 Ожирение (уменьшает синтез инсулина);
Гиперфункция передней доли
гипофиза в детском возрасте гигантизм ( пропорционального роста
в длину).
Гиперфункция у взрослого человека
(когда рост тела в целом уже завершен)
- акромегалия (увеличение тех частей
тела, которые еще способны расти пальцы рук и ног, кисти и стопы, нос и
нижняя челюсть, язык, органы грудной
и брюшной полостей).
Гипофункция в детстве - карликовость
("гипофизарный нанизм», задержка
роста). Умственное развитие не
нарушено.
Лечение акромегалии
ПРОЯВЛЕНИЯ
АКРОМЕГАЛИИ
УВЕЛИЧЕНИЕ
РАЗМЕРОВ
КИСТЕЙ И СТОП
НАРУШЕНИЯ
ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ОГРУБЛЕНИЕ
ЧЕРТ ЛИЦА
ПОЛОВЫЕ
РАССТРОЙСТВА
СПЛАНХНОМЕГАЛИЯ,
МАКРОГЛОССИЯ
УТОЛЩЕНИЕ КОЖИ
УПЛОТНЕНИЕ
МЯГКИХ ТКАНЕЙ
РАССТРОЙСТВА
ПСИХИКИ
ПАРЕСТЕЗИИ
Основные группы препаратов для лечения акромегалии
агонисты дофамина
аналоги соматостатина
антагонисты рецепторов ГР (пегвисомант)
Соматостатин – синтетический циклический
тетрадекапептидный аналог соматостатина.
ФД: Уменьшает объем кровотока во
внутренних органах, не изменяет САД.
Применение: остановка кровотечений из
варикозно расширенных вен пищевода
(снижает кровоток в чревных артериях).
ФК: Т1/2 2-6 минут (короткий). Легко
расщепляется
эндопептидазами
и
аминопептидазами плазмы.
Путь введения: - внутривенно капельно.
Побочные эффекты: ощущение приливов
крови к лицу, головокружение, брадикардия,
диспепсия.
Октреотид - синтетический октапептидный аналог
соматостатина – для лечения акромегалии.
ФК: Т1/2 - 100 мин. при в/в и п/к.
Действует 12 часов
Р-р для инъекций 0,05-0,5 мг/мл – 1 мл.
Л а н р е о т и д снижает выделение
соматотропина,
пролактина,
глюккагона, серотонина и др.
ТТГ,
инсулина,
ФК: действует еще продолжительнее
Т1/2 - 2-7 сут. Вводят в/м - 1 раз в 10 - 14 суток.
Показания к применению:
1. Акромегалия (подавляет инкрецию СТГ).
2.
Секретирующие
опухоли
(подавляет
экскреторную активность железистой ткани)
3. Остановка и профилактика кровотечений из
варикозно расширенных вен пищевода у больных
циррозом печени, ЯЖ.
Гормоны задней доли гипофиза
Эти гормоны образуются в гипоталамусе, а в
нейрогипофизе происходит их накопление и в
дальнейшем выделение в кровь.
Синтезированные гормоны путем аксонального
транспорта
с
помощью
белка-переносчика
(нейрофизина) по гипоталамо-гипофизарному тракту
транспортируются в заднюю долю гипофиза.
АДГ (вазопрессин) - стимулятор реабсорбции воды в
дистальном отделе нефрона.
Ф-Д:
взаимодействует
с
вазопрессиновыми
рецепторами почек типа V-2, что приводит к 
проницаемости стенки нефрона для воды,  ее
реабсорбции и концентрированию мочи.
V1-рецепторы: аденогипофиз (секреция АКТГ), артерии, тромбоциты
V2-рецепторы: дистальный отдел нефрона, печень (синтез фактора VIII)
Антидиуретический гормон АДГ (вазопрессин)
В больших дозах (при кровопотере, болевом
шоке) АДГ суживает артериолы, в результате
чего повышается АД.
поэтому его также называют вазопрессином.
При недостаточности образования АДГ
развивается несахарный диабет, или несахарное
мочеизнурение (полиурия), который
проявляется выделением больших количеств
мочи (до 25 л в сутки) низкой плотности,
повышенной жаждой (полидипсия).
Избыточная секреция АДГ ведет, напротив, к
задержке воды в организме.
Механизм действия АДГ
Синдром избыточной секреции вазопресина
(синдром Пархона)
ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИНДРОМА
НЕАДЕКВАТНОЙ ПРОДУКЦИИ АДГ
ОЛИГУРИЯ
УВЕЛИЧЕНИЕ
МАССЫ ТЕЛА
(за счёт отёка)
ПОВЫШЕНИЕ
СОДЕРЖАНИЯ
Nа+ В МОЧЕ
ГИПОНАТРИЕМИЯ
ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ
РАССТРОЙСТВА
Несахарный диабет
ОСНОВНЫЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА
НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА
ЦЕНТРОГЕННОЕ
(НЕЙРОГЕННОЕ)
ГИПОТАЛАМОГИПОФИЗАРНОЕ
НАРУШЕНИЕ
СИНТЕЗА АДГ
ТОРМОЖЕНИЕ
ТРАНСПОРТА АДГ
К НЕЙРОГИПОФИЗУ
РАССТРОЙСТВА
НАКОПЛЕНИЯ И
ВЫДЕЛЕНИЯ АДГ В КРОВЬ
“ПОСТЖЕЛЕЗИСТОЕ”
ГИПОСЕНСИТИЗАЦИЯ /
ДЕФЕКТ
АДГ – РЕЦЕПТОРОВ
ПОЧЕК
ПОВЫШЕНИЕ
ИНАКТИВАЦИИ
АДГ В ТКАНЯХ
несахарный диабет
ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА
ПОЛИУРИЯ
ГИПЕРОСМОЛЯЛЬНОСТЬ
БИОЛОГИЧЕСКИХ
ЖИДКОСТЕЙ
ОРГАНИЗМА
ГИПЕРНАТРИЕМИЯ
ПОЛИДИПСИЯ
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЭПИФИЗА
(пинеальная или шишковидная железа).
Пинеалоциты - клетки АПУД-системы
вырабатывают серотонин, мелатонин,
норадреналин, гистамин, аргинин-вазотоцин
(стимулятор секреции пролактина); эпифизгормон (фактор «Милку»); эпиталамин суммарный пептидный комплекс и др.
Влияние эпифиза на эндокринную систему
носит в основном ингибиторный характер.
Основная функция эпифиза - регуляция
циркадных (суточных) биологических ритмов,
эндокринных функций и метаболизма и
приспособление организма к меняющимся
условиям освещенности.
Мелатонин (3-5 мг) - гормон, синтез и секреция которого
зависит от освещенности - снижение освещенности
повышает синтез и секрецию мелатонина. На ночные часы
приходится 70% выработки, активность синтеза
повышается с 8 часов вечера, а пик максимальной
концентрации - в 3 часа утра, после чего количество
начинает снижаться.
Триптофан → серотонин (5-OH-триптамин) + серотонин Nметилтрансфераза → N-ацетилсеротонин + гидроксииндол Nметилтрансфераза → мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин).
Синтезировавшись в эпифизе, мелатонин выделяется в
спинномозговую жидкость (ликвор), через которую поступает в
гипоталамус, сетчатку глаза, гонады, лимфоциты.
Рецепторы к мелатонину: Меl IA, IB, IC
ФД:  содержание ГАМК -  микроциркуляцию мозга,
 клеточный и гуморальный иммунитет через
активацию функции задних ядер гипоталамуса,

устойчивость к стрессу (универсальный адаптоген).
Экзогенный мелатонин приводит к каскаду
гормональных сдвигов в сторону более молодого
организма.
Применяется: для синхронизации суточных ритмов,
при смене часовых поясов (предотвращает развитие
десинхроноза). Нормализует ночной сон. Сновидение
становится эмоционально-насыщенным.
Эффективен как иммуномодулятор при
инфекционных и раковых заболеваниях, снижает
токсичность химиотерапии.
Мелатонин
o Нормализует жировой и углеводный обмен,
снижает количество холестерина в крови,
нормализует артериальное давление.
o Купирует
проявление
климактерического
синдрома, способствует улучшению качества
потенции у мужчин (???).
o Восстановливает функции печени, активизируя
её детоксикационные системы.
o Предупреждает сезонные депрессии.
o Является мощным антиоксидантом.
o В настоящее время он является
препаратом профилактики старения (???).
ведущим
Мелатонин
Противопоказания: беременность, лактация,
ХП-ПН,
коллагенозы,
аутоиммунные
заболевания, лейкоз, прием НПВП и ЛС,
угнетающих ЦНС, яркое освещение.
В связи с некоторым контрацептивным
действием не рекомендуется назначать
женщинам, желающим забеременеть.
Обычная доза : по одной таблетке (3-5 мг)
1 раз в день за 1 час перед сном.
Гормоны щитовидной и паращитовидной желез
Препараты йодсодержащих гормонов
щитовидной железы и антитиреоидные
средства
2.1. Применяемые при гипофункции
щитовидной железы (миксидеме)
Левотироксин натрий ЖНЛП
Калия йодид ЖНЛП
2.2. Антитиреоидные средства
Тиамазол ЖНЛП
Калия йодид ЖНЛП (большие дозы)
Фармакологические эффекты эутирокса
1) ↑ утилизации кислорода
2) ↑ продукции тепла
3) ↑БМР Тир
4) ↑ обратный захват глюкозы и аминокислот
5) ↑ размер и количество митохондрий
6) ↑ активность митохондрий
7) ↑ активность РНК-полимеразы
8) ↑ мРНК
9) ↑ активность ферментов
10) ↑ синтез белка
(включая адренорецепторы)
11) ↑ симпатические эффекты
Показания к применению
• первичный гипотиреоз
• эндемический зоб
• аутоиммунный тиреоидит
• микседема
• кретинизм
Препараты гормонов,
действующих на синтез кальция
• Кальцитонин ЖНЛП
• Терипаратид ЖНЛП (аналог гормонов
паращитовидной железы)
• Парикальцитол ЖНЛП
(антипаратиреоидное ЛС)
• Цинакалцет ЖНЛП
(антипаратиреоидное ЛС)
Кальцитонин
- уменьшает выход кальция из костей
– подавляет активность остеокластов
– стимулирует образование и
активность остеобластов
– снижает желудочную секрецию и
экзокринную секрецию поджелудочной
железы
– обезболивающее действие через
опиоидные рецепторы ЦНС
Поджелудочная железа
Средства для
лечения
диабета
Препараты инсулина
4.1.1. Короткого действия
Инсулин аспарт ИНН ЖНЛП
Инсулин глулизин ИНН ЖНЛП (Апидра РФ)
4.1.2. средней длительности
Инсулин-изофан суспензия ИНН ЖНЛП РФ
4.1.3. длительного действия
Инсулин гларгин ИНН ЖНЛП (Лантус РФ)
Инсулин детемир ИНН ЖНЛП
4.1.4. Комбинации инсулина средней и короткой
продолжительности действия
Инсулин аспарт двухфазный ЖНЛП
Инсулин двухфазный ЖНЛП РФ
Лекарственные формы инсулина
Инсулиновая помпа
Механизм действия инсулина
Рецептор:
α-субъединица на поверхности
цитоплазматической мембраны
β-субъединица, локализована
трансмембранно, содержит
тирозинкиназу
Инсулин активирует
α-субъединицу, результатом чего
является активация тирозинкиназы
Синтетические
гипогликемизирующие
средства
1. Производные сульфонилмочевины
Глибенкламид ЖНЛП (манинил)
Гликлазид ЖНЛП (предиан)
2. Бигуаниды
Метформин ЖНЛП
3. Ингибиторы альфа-глюкозидазы
Акарбоза (глюкобай)
4. Тиазолидиндионы
Росиглитазон ЖНЛП
5. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4
Вилдаглиптин ЖНЛП
Саксаглиптин ЖНЛП
Ситаглиптин ЖНЛП
6. Другие
Репаглитинид ЖНЛП
Механизм действия производных
сульфонилмочевины
• стимулирует выделение инсулина β-клетками
поджелудочной железы и усиливает
инсулиносекреторное действие глюкозы.
• Повышает чувствительность инсулиновых
рецепторов периферических тканей к инсулину за
счет стимуляции активности тирозинкиназы
инсулиновых рецепторов
• - Подавляет активность глюконеогенеза
• Уменьшает связывание инсулина с белками
плазмы
метформин
Повышает чувствительность рецепторов тканей
мишеней к инсулину
-Увеличивает поглощение глюкозы
периферическими тканями без активации цикла
трикарбоновых кислот, но на фоне ускорения
течения реакций гликолиза
- Угнетает реакции
глюконеогенеза и
гликогенолиза
- Уменьшает
всасывание глюкозы
из кишечника
Производные тиазолидиндиона
росиглитазон
Инкретиномиметик прямого действия эксенатид
Механизм действия
• Аминокислотная последовательность
эксенатида частично соответствует таковой
человеческого глюкагоноподобного пептида
(ГПП-1), следовательно, эксенатид связывается
и активирует рецепторы ГПП-1 у человека.
• Это приводит к усилению глюкозозависимого
синтеза и секреции инсулина из β-клеток.
• Эксенатид стимулирует высвобождение
инсулина из β-клеток в присутствии
повышенных концентраций глюкозы.
Непрямые
инкретиномиметики
ситаглиптин
Селективный
ингибитор фермента
дипептидилпептидазы4 (ДПП-4)
Механизм действия
• Ситаглиптин, ингибируя фермент
ДПП-4, подавляет гидролиз
инкретинов, увеличивая концентрации
активных форм глюкагоноподобного
пептида-1 (ГПП-1) и
глюкозозависимого инсулинотропного
пептида (ГИП), увеличивает выброс
инсулина и уменьшает секрецию
глюкагона.
Биосинтез стероидных гормонов
А
11-βГСД
А
5α-Р
дигидротестостерон
Метаболизм стероидных гормонов
Синтез андрогенов в женском организме
ЛГ
Надпочечники
Яичники
АКТГ
Тестостерон (Т)
50%
Андростендион (А)
Периферическая конверсия
Тестостерон (Т)
50%
5-редуктаза
Дигидротестостерон
(ДГТ)
Регуляция менструального цикла
Регуляция менструального цикла
Регуляция менструального цикла
эстрогены
•способствуют развитию
вторичных половых признаков
•нормализуют функции яичников
•усиливают все виды обмена
в миометрии
 вызывают атрофию
мужских половых желез
 угнетают сперматогенез
•способствуют пролиферации
маммарной железистой ткани
• вызывают задержку натрия и хлора в организме
• повышают содержание кальция в костной ткани
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ЭСТРОГЕНОВ
- аменорея и дисменорея;
- климактерические нарушения;
- функциональные маточные кровотечения;
- недостаточность яичников;
- акне;
- остеопороз;
рак предстательной железы у мужчин метастазы у мужчин в неоперабельном случае -
эстрогены
для клинического применения:
• Эстрадиол;
• Эстрадиола валерат;
• Конъюгированные эстрогены
(эквилины)
• Синтетические эстрогены
(этинилэстрадиол).
Эстрадиол - Прогинова – для перорального пр.
Дивигель - гель, климара – ТТС (стрипы)
3,9мг/12,5 см 2.- раз в неделю (50 мкг/сутки)
Эстриол - Овестин – супп. вагинальные 0,5 мг,
крем - атрофия моче-полового тракта,
связанная с гипоэстрогенией.
Этинилэстрадиол - гипофункция яичников,
РМЖ, РПЖ.
Эстрогены коньюгированные – премарин –
таблетки - ЗГТ.
Тиболон (ливиал) – сочетает эстрогенную,
прогестагенную и слабую андрогенную
активность.
•Побочные эффекты: задержка жидкости,
тошнота, рвота, холестатическая желтуха,
мигрень, депрессия, напряжение молочных желез
• Противопоказаны при новообразованиях
половых органов, молочных желез и других
органов (в возрасте до 60 лет),
тромбофлебите, заболеваниях печени и
почек, беременности
П р о г е с т е р о н является гормоном желтого
тела. Вещества с прогестероноподобной
активностью называют п р о г е с т и н а м и
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ПРОГЕСТЕРОНА
- обеспечивает
переход
слизистой
матки
из
фазы
пролиферации в фазу секреции, что важно для имплантации
оплодотворенного яйца;
- после имплантации прогестерон поддерживает слизистую в фазе
секреции, тормозит созревание других яйцеклеток и их овуляцию;
- прогестерон снижает чувствительность матки к окситоцину,
угнетает двигательную активность матки;
- гормон также стимулирует образование слизи влагалищем и
шейкой матки.
Влияние прогестерона на репродуктивную
систему
1. Секреторная трансформация эндометрия;
2.
Подготовка
эндометрия
для
возможной
имплантации;
3. Поддержание беременности;
4. Снижение мышечной активности матки за счет
увеличения
количества
β-адренорецепторов
и
снижение чувствительности к окситоцину
5. Снижение синтеза простагландинов;
6. Стимулирование развития долек и молочных
протоков в ткани молочной железы;
7.
Высокие
уровни
прогестерона
во
время
беременности необходимы для приготовления
молочные железы к лактации.
Влияние прогестерона на эндометрий
Железы
Строма
Сосуды
•Пролиферативная активность эпителия снижается
•Накопление гликогена в эпителиальных клетках
(активация гликоген-синтетазы)
•Секреторная активность эпителиальными клетками
усиливается (клетки заполнены секретом)
•Расширение просвета желез
•Разрыхление, отек стромы
•Вторая волна пролиферации клеток стромы
•Трансформация
(децидуализация)
стромальных
фибробластов (сочетается с увеличением синтеза в
эндометрии пролактина)
Появление
в
функциональном
спиральных артерий
слое
извитых
«направляет» иммунный ответ материнского
организма в сторону активации Т-хелперов II типа,
Иммунокомпетен- продуцирующих цитокины (ИЛ 3,4,10,13); способен
ингибировать фагоцитарную функцию макрофагов,
тные клетки
пролиферацию лимфоцитов, функцию NK-клеток и
активность цитотоксических Т-клеток
Применение экзогенного прогестерона
Вагинальный путь введения
Матка
Прохождение
через
ткани шейки
матки и нижнего
сегмента матки
до дна
Вагинальное
введение
прогестерона
Эффект первого прохождения через матку /
таргетная терапия
Cicinelli E et al. Obstet Gynecol 2000; 95:
концентрация прогестерона в тканях в
зависимости от способа введения
Фармакокинетические данные: вагинальное
введение по сравнению с внутримышечным
Концентрации прогестерона в
тканях матки в стационарном
состоянии
70
12
60
10
нг Пг/мг белка
нг/мл
Плазменные концентрации
прогестерона в стационарном
состоянии
80
50
40
30
20
10
6
4
2
0
0
4x200 мг/сут
Вагинальный Пг
8
2x50 мг/сут
Внутримышечный Пг
4x200 мг/сут
Вагинальный Пг
2x50 мг/сут
Внутримышечный Пг
Miles A et al, Fertil Steril 1994; 62: 485-90
Прогестагены делятся
на 2 основные группы:
I - прогестерон и его
аналоги;
II – аналоги тестостерона.
Прогестерон и
прогестероноподобные соединения
1. Натуральные: прогестерон (утрожестан,
прожестожель)
2. Синтетические:

дидрогестерон (дюфастон);
 производные прегнана (МПА );
производные норпрегнана
(промегестон).
Прогестагены - производные 19нортестостерона
1. Этинилированные прогестины
- эстран-дериваты (норэтистерон)
- гонан-дериваты (III поколение
прогестагенов): левоноргестрел,
гестоден
2. Неэтинилированные прогестагены:
диеногест
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ПРОГЕСТЕРОНА
- н о р е т е с т е р о н (норколут) а л л и л - э с т р е н о л (туринал)
ГЕСТАГЕНЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
оксипрогестерона капронат
(действует 7-14 дней)
медроксипрогестерона ацетат
(действует 14 дней).
Показания к применению прогестестогенов
1. Первичная или вторичная аменорея;
2.Бесплодие
обусловленное
недостаточностью
лютеиновой фазы;
3.Лечение эндометриоза (производными прогестерона);
4. Лечение мастопатии;
5. Лечение предменструального синдрома
6. Поддержка лютеиновой фазы в программах ВРТ
7.«Предупреждение потери беременности»
8. Защита эндометрия в случае применения эстрогенов
как средства менопаузальной гормональной терапии
Противопоказания
• нарушение функции печени;
• почек;
• склонность к тромбозам;
• рак молочной железы;
• рак половых органов.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ
КОНТРАЦЕПТИВЫ
(КОК)
эффективность – 98%
В состав КОК входят этинилэстрадиол и какой-либо
19-норпрогестаген.
Все прогестагены в определённой степени обладают
андрогенной, эстрогенной и антиэстрогенной
активностью.
По сравнению с другими 19-норпрогестагенами
меньшее андрогенное действие оказывают новейшие
препараты этой группы – дезогестрел и норгестимат
КОК
Монофазные КОК: постоянное соотношение
эстрогенов и прогестагенов. Длительность приёма
21 сутки по 1-й таблетке в день с перерывом на 7 дней.
Обычно упаковка содержит 28 таблеток, последние
7 таблеток плацебо.
Двух- и трёхфазные препараты включают 2 или 3 вида
таблеток с разным соотношением эстрогенов и
прогестагенов . Таблетки последовательно принимают
в течение 21 сут.
Содержание этинилэстрадиола в современных
пероральных КОК составляет 20-50 мкг.
Если доза ≤ 35 мкг – современные или низкодозовые
КОК.
Механизм действия
оральных контрацептивов
- угнетающее
влияние
на
гонадотропную
функцию гипофиза, тормозят овуляцию
(центральный эффект);
- снижают активность ворсинчатого эпителия
фаллопиевых труб;
- увеличивают вязкость шеечной слизи;
- тормозят продвижение сперматозоидов по
половому тракту;
После отмены препаратов секреция гонадотропинов
восстанавливается, нередко даже увеличивается, что
способствует возникновению беременности в течение
2-3 последующих менструальных циклов.
Регуляция менструального цикла
КОНБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ
КОНТРАЦЕПТИВЫ
(побочные эффекты)
Сердечно-сосудистая система: не влияют на риск
развития ИМ и инсульта, но в отсутствие фактора риска
для развития атеросклероза – курение.
Тромбоэмболия легочной артерии: при отсутствии
факторов риска (курение) безопасны!
Артериальное давление: при отсутствии
факторов риска (курение) не влияют!
КОНБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ
КОНТРАЦЕПТИВЫ
(побочные эффекты)
Злокачественные новообразования:
КОК снижают риск возникновения рака тела матки
на 50%! Этот эффект сохраняется в течение 5лет
после их отмены (прогестагены супрессируют
митогенный эффект эстрогенов).
КОК снижают риск развития рака яичников!
Объясняется меньшей стимуляцией яичников
Гонадотропными гомонами.
КОНБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ
КОНТРАЦЕПТИВЫ
(абсолютные противопоказания)
- тромбоэмболические заболевания;
- ИБС и инфаркт миокарда;
- первичные дислипопротеидемии;
- РМЖ или подозрения на него;
- опухоли печени (даже удалённые) и
печёночная недостаточность.
ПРОГЕСТАГЕНОВЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
- мини-пили – капсулы с низкими дозами прогестагенов:
350 мкг норэтистерона или 75 мкг норгестрела
Принимают внутрь непрерывно по 1-й капсуле в сутки.
- имплантационные контрацептивы:
216 мг левоноргестрела.
Медленно высвобождаются и обеспечивают
контрацепцию в течение 5 лет.
- суспензия кристаллического медроксипрогестерона:
разовая доза 150 мг для в/м введения.
Контрацепция в течение 3-ёх месяцев.
ПРОГЕСТАГЕНОВЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
(преимущества по сравнению с КОК)
Предпочтительны для кормящих матерей, так как в
отличие от КОК (содержащие эстрогены) не
подавляют лактацию!
Побочные
эффекты
- возможны нерегулярные выделения (кровотечения);
- головная боль;
- возможно повышение ЛПНП;
- возможно снижение плотности костной ткани.
ПОСТКОИТАЛЬНЫЕ
КОНТРАЦЕПТИВЫ
- левоноргестрел – таблетки (0.75 мг). Принимают внутрь
два раза с интервалом 12 часов;
- этинилэстрадиол/левоноргестрел – 0.05 мг : 0.25 мг.
Принимают 2 раза по две таблетки с интервалом 12 ч.
Побочные эффекты
- тошнота, рвота;
- повышение свёртываемости крови на фоне курения.
Абсолютные противопоказания
Подтверждённая беременность!
КОКи: больше, чем контрацепция...
Контрацептивная Дополнительная
+
+
Неожиданная
польз
польза
польза
 Незапланированные
беременности
 Аборты (медицинские&
самопроизвольные)
 Внематочные беременности
 Заболеваемость/смертность
во время беременности
 Контроль «цикла“
 Дисменорея
 Анемия
 Акне, себорея
 СПЯ
 ПМС
 ВЗОМТ
 Доброкач. опух. яичников
 Доброкач. опух.мол.желез
 Эндометриоз
 Рак яичников
 Рак эндометрия
ВЗОМТ – воспаление органов малого таза
~50%
~60%
~25%
~80%
~50%
~25%
~50%
~80%
~50%
~50%
~50%
~50%
 Костная масса
 Колоректальный рак
 Ревматоидный артрит
 Ановуляция, связанная с
гиперандрогенией
СПЯ – синдром поликистозных яичников
Изменения частоты внематочной беременности
при применении
различных контрацептивов
Kaunitz Contraception 59, 29S, 1999
КОК и профилактика воспалительных
заболеваний органов малого таза
Прием КОК связан со
снижением риска
воспалительных
заболеваний органов
малого таза ОР 0,5; 95
% ДИ 0,3-0,9
Rubin et al Am. Obstet. Gynecol. 114, 630, 1982
Wollner-Hanssen et al JAMA 263, 54, 1992
Burkmann Clin. Obstet. Gynecol. 44, 62, 2001
Предшествующее использование ОК не оказывает
отрицательного влияния на время наступления
беременности
Время
до наступления
Time to
Conception:
All Cohorts
беременности: для всех групп
100
Не
использовал
а ОК:
90
80
70
%
60
-1 год: от 75 до 82%
-2 года: от 87 до 91%
50
40
Использовал
а ОК ранее:
30
20
10
-1 год: 79.4%
(95% ДИ: 77.6-81.1)
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Cycles
stop
of OC use ОК
Циклыafter
после
прекращения
Dunson. Age and Infertility.Obstet Gynecol
1082004.
24
26
- 2года: 88.3%
(95% ДИ: 86.8-89.6)
Доброкачественные заболевания
молочных желез
• Снижение на 40%
фиброаденом
• Снижение на 40%
протоковых
образований
M Vessey. Contraception
2007;76:418
КОКи и гиперплазия протоков молочных
желез
У тех, кто когда либо применял ОК-вы,
отмечается более низкий риск развития
гиперплазии протоков молочных желез по
сравнению с теми, кто никогда их не
использовал.
Текущее применение и применение более 8 лет
коррелирует с более низкой
распространенностью гиперплазии протоков
молочных желез
Vamre et al Int. J. Cancer 18, 2827, 2006
Рак молочных желез и КОК
Хорошие новости
• Нет повышения риска в возрасте >35 - <64 лет
• Нет взаимосвязи с длительностью приема
• Нет влияния возраста, в котором впервые начат прием,
времени с момента последнего приема, дозы эстрогена и
типа прогестагена
• Нет синергичного влияния с наследственными факторами
или с мутациями BRCA
• Отсутствует влияние на ИМТ
Marchbanks et al..N Engl .J Med 2002;346:2025-32
КОКи и ревматоидный артрит
• ОК-вы снижают риск
ревматоидного артрита
примерно на 30% и при
оценке госпитальных
случаев - на 51 %(1).
• Для женщин,
принимающих ОК-вы
более 5 лет относительный
риск развития нетяжелых
форм составил 0.1 ;
• (95 % ДИ 0,01-0,6)
Spector, Hochberg J. Clin. Epidemiol. 43,1221, 1990Jörgensen et al Ann. Rheum
Dis. 55,94,199
Гормональные контрацептивы в лечении
гиперандрогенных состояний
• Андроген-индуцированные дерматогенетические
нарушения
(себорея, акне, гирсутизм, алопеция)
лечили комбинированными оральными
контрацептивами с антиандрогенным
прогестагеном (ципротерона ацетат, диеногест,
дроспиренон, хлормадинона ацетат)
прогестаге г/к
нная
андрогенная
антиандрог
енная
антиминера
локортикои
дная
Прогестерон
+
-
-
(+)
+
Диеногест
+
-
-
+
-
Дроспиренон
+
+
_
-
+
+
-
++
-
+
+
+
+
+
(+)
-
+
-
+
+
-
+
+
-
-
Дезогестрел
+
-
+
-
-
Ципротерона
ацетат
+
+
-
++
-
Левоноргестрел
Гестоден
МПА
Норгестимат
Норэтистерона
ацетат
Антиандрогенный
эффект КОК
Прямое антиандрогенное Уменьшение синтеза Влияние ЭЭ: увеличение синтеза
ГСПС в печени увеличение
тестостерона в
действие прогестагена
связывания Т 
(конкурентная блокада
яичниках из-за
уменьшение свободной
рецепторов)
фракции Т
блокады выброса ЛГ
Характерно для КОКов,
в состав который
входят гестагены с
антиандрогенным
Эффектом (ципротерон,
дроспиренон, диеногест
)
Характерно для
всех КОК без исключения
Антиандрогенная активность
Дроспиренон - это первый синтетический прогестин с антиандрогенными и
антиминералокортикоидными свойствами
Сравнение эффективности;
ципротерона ацетат = 100
100
40
35
20
10
ЦПА
Диеногест
Дроспиренон
Assessed using Hershberger test (rodent seminal vesicle hypertrophy test)
ХМА
Прогестерон
Антипрогестины.
производные 11бета-арил-стероидов:
- мифепристон (RU-486),
- лилопристон,
- онапристон.
Мифепристон
повышает чувствительность миометрия
Ох
Сокращение
миометрия
к Окситоцину, Пг, Са++
Механизм действия: окситоцин + 7-TMS рецептор  Gq-белок  ФЛ С  ДАГ + ИФ3  
Ca2+  сокращения матки
В клинике антипрогестины
применяются в качестве:
1) ингибиторов имплантации;
2) контрацептивных средств;
3) средств, прерывания беременности
разных сроков по медицинским
показаниям;
4) препаратов, применяемых при болезни
Иценко-Кушинга;
5) в терапии гиперпластических процессов
тканей репродуктивного тракта;
6) Подготовка родовых путей к родам.
ПРЕПАРАТЫ
АНДРОГЕНОВ
Эфиры тестостерона:
- тестостерона энантат
- тестостерона ципионат
- тестостерона ундеканоат
17-алкиландрогены
- метилтестостерон
- оксандролон
- станозолол
- флуоксиместерон
- даназол
Биологическое действие андрогенов
 Усиление процессов синтеза белка
организме, нарастание мышечной ткани;
в
 Усиление остеосинтеза, рост костной ткани,
окостенение эпифизарных хрящей;
 Участие в водном и электролитном обмене
(задержка
жидкости
и
некоторых
электролитов);
 Стимуляция роста волос, секреция сальных
желез;
 Участие в регуляции полового поведения.
Внутригонадное действие андрогенов
 принимают участие в процессах
образования
доминантного
фолликула;
 содействуют росту фолликула;
 при
высоких
концентрациях
вызывают атрезию фолликула.
Анаболики
Слабая андрогенная активность.
Стимулируют синтез белка,
фиксацию кальция в костях.
Повышают аппетит, увеличивает
мышечную массу.
Показаны
при
кахексии,
остеопорозе,
апластической
анемии.
Анаболические стероиды
Препараты
Показания
Противопоказани
я
Кахексия,
астения,
остеопороз,
перелом
Ретаболил
костей, после
(декадураболин)
лучевой
Метандростенолон терапии
(неробол)
Заболевания
печени, период
лактации,
беременность, рак
предстательной
железы
Феноболин
(нандронолон,
нероболил)
Оксандролон,
станозол,
этилэстренол,
силаболин
124
VI. Гормональные и антигормональные
противоопухолевые средства
1) Препараты эстрогенов и их синтетические
аналоги: синэстрол, хлортрианзин, фосфэстрол
2) Препараты гестагенов и их синтетические
аналоги: оксипрогестерона капронат, депопровера (медроксипрогестерона ацетат)
3) Андрогенные препараты и их синтетические
аналоги: тестостерона пропионат, медрастерона
пропионат, метилтестостерон.
VI. Гормональные и антигормональные
противоопухолевые средства (продолжение)
4) Антиэстрогенные: тамоксифен
5) Антиандрогенные: ципротерона ацетат
6) Ингибиторы ферментов (ароматазы)
7) Синтетические препараты, снижающие уровень
кортикостероидов, но не являющиеся гормонами:
хлодитан, аминоглютетемид (ориметан)
8)
Гормоноцитостатики:
стилбостат
эстрамустинфосфат,
Антиэстрогены
Тамоксифен
Механизм действия: конкурентно
связывается с эстрогенными
рецепторами.
Комплексы тамоксифен-рецептор
затем транспортируются в
опухолевые клетки, где угнетают
синтез ДНК.
Антиандрогены
Ципротерон ацетат - антиандроген
стероидной структуры.
Механизм
действия:
угнетает
образование комплексов дигидротестостерона с андрогенными рецепторами
в клетках органов-мишеней, в том
числе и в предстательной железе.
Угнетает
высвобождение
гонадотропинов
и
снижает
воздействие эндогенного тестостерона
на опухолевый рост.
Флутамид
Механизм
действия:
блокирует
связывание андрогенов с ядрами
клеток в целевых тканях.
Используется
при
раке
предстательной железы.
Антиандрогенные препараты
ципротерон ацетат
Периферические ткани
ЦНС
АР
АР
БЛОКАДА РЕЦЕПТОРОВ
 снижение либидо
 уменьшение потенции
•обратимое подавление
сперматогенеза
флутамид
дигидротестостерон
АР
Предстательной железы
гормонзависимая пролиферация
опухолевой ткани
в предстательной железе
Аминоглютетимид
(ингибитор ароматаза 2 поколения)
ингибитор
синтеза
кортикостероидов
в
надпочечниках.
Угнетает синтез кортизола и, в
меньшей
степени,
других
стероидов.
Сильно угнетает превращение
андрогенов в эстрогены.
Механизм
действия:
Ингибиторы ароматазы 3 поколения
Механизм
действия:
ингибитор
фермента ароматазы
Полностью угнетает конверсию
андрогенов в эстрогены.
Препараты:
анастрозол
летрозол
экземестан
Ингибиторы гормонов
надпочечников
Хлодитан
Механизм действия: угнетая секрецию
кортикостероидов,
вызывает
деструкцию нормальных и опухолевых
тканей надпочечников.