Изменчивость генетического материала: медицинское значение

Тема №4/3
Тема: Изменчивость генетического материала, медицинское значение.
Информационно-дидактический блок
Наследственное многообразие человека - результат длительной эволюции живой материи.
Факторы эволюции длительное время влияли не только на нормальные характеристики организма,
но и на его патологические реакции, обусловливая значительно большее многообразие
нозологических форм болезней у человека по сравнению с таковыми у животных. При этом надо
иметь в виду особенности эволюции человека как биологического и социального существа.
У человека как социального существа естественный отбор со временем протекал всё в более
специфических формах, что расширяло наследственное разнообразие популяций. Сохранялось то,
что могло «отметаться» у животных, или, наоборот, утрачивалось то, что нужно животным.
В процессе эволюции человек «приобретал» и нежелательные признаки, имеющие прямое
отношение к патологии человека. Большинство видов животных невосприимчиво к дифтерийному
токсину и вирусу полиомиелита, потому что у животных отсутствуют соответствующие рецепторы
мембран клеток. У человека эти рецепторы есть. Детерминирующие их гены уже
идентифицированы. Например, для восприятия дифтерийного токсина такой ген локализован в
5-й, для вируса полиомиелита - в 19-й хромосоме.
Все многообразие живого и его постоянное совершенствование были бы невозможны без
изменчивости. Изменчивость - это свойство живых организмов изменяться и приобретать новые
признаки под влиянием факторов среды. Выражается изменчивость в том, что в любом поколении
особи чем-то отличаются друг от друга и от родителей. Причина этого – то, что признаки и
свойства организма – это результат взаимодействия двух факторов: наследственной информации
(от родителей) и конкретных условий внешней среды, в которых шло индивидуальное развитие
каждой особи.
Любые проявления жизнедеятельности организма являются результатом
взаимодействия наследственных и средовых факторов.
Болезнь также развивается на основе тесного взаимодействия внешних повреждающих и
внутренних факторов. Если сами внутренние факторы наследственно изменены, то возникает
патологический процесс. Факторы внутренней среды в конечном счёте — результат
взаимодействия генетических и средовых факторов в онтогенезе, потому что уровень гормонов в
организме, особенности обмена веществ, иммунные реакции исходно определяются
функционированием соответствующих генов, другими словами, генетической конституцией.
По механизмам возникновения и характеру изменений признаков различают
фенотипическую (ненаследственную) и генотипическую (наследственную) изменчивость.
Ненаследственная, или модификационная, изменчивость – способность организмов изменяться
под действием различных факторов окружающей среды (температуры, влажности и т. п.). Этот тип
изменчивости не связан с изменениями в генотипе и не наследуется. Однако пределы
модификационной изменчивости любого признака – т. н. норма реакции – задаются генотипом.
Примеры модификационной изменчивости у человека: усиление пигментации кожи (загар) под
влиянием ультрафиолетовых лучей, мощное развитие костно-мышечной системы в результате
физических нагрузок, изменение количества эритроцитов у человека при пребывании на разных
высотах над уровнем моря, инфекционные заболевания, протозойные заболевания, гельминтозы –
после выздоровления человек имеет тот же неизмененный генотип.
К фенотипической изменчивости также относятся фенокопии и морфозы.
Фенокопии — изменения фенотипа под влиянием неблагоприятных факторов среды, по
проявлению похожие на мутации. Причины фенокопии: кислородное голодание плода (поражение
центральной нервной системы); инфекционные заболевания (токсоплазмоз, краснуха, сифилис);
эндокринные нарушения; психическая травма и эмоциональные перенапряжения; лекарственные
препараты, обладающие цитотоксическим или антиметаболическим действием (талидомид);
недостаток микроэлементов (Fe, Co, Cu), витаминов (С, Е, В1, РР и др. ); алкоголизм; неграмотное
использование контрацептивов и средств для прерывания беременности. В медицине фенокопии
— ненаследственные болезни.
Морфозы - ненаследственные изменения, вызванные экстремальными или необычными для
вида факторами внешней среды. Морфозы индуцированные облучением, называется
рентгеноморфозами, химическими веществами—хемоморфозами. Характерная особенность
морфозов — их ненаследуемый, неадаптивный и, как правило, необратимый характер. Например:
ожоги, травмы и др.
Генотипическая изменчивость или наследственная обусловлена изменениями в
генетическом материале (генотипе), которые передаются из поколения в поколение.
Генотипическая изменчивость делится на комбинативную и мутационную.
Комбинативная изменчивость - это форма генотипической изменчивости, при которой
организмы одного вида отличаются друг от друга в результате перекомбинации генетического
материала.
Механизмы возникновения комбинативной изменчивости:
1. ​
Независимое расхождение отцовских и материнских хромосом каждой гомологичной
пары в анафазе мейоза во время гаметогенеза
2. ​
Кроссинговер, благодаря которому изменяется аллельный состав хромосом половых
клеток потомства по сравнению с родительскими.
3. Случайное слияние гамет при оплодотворении.
Биологическое значение комбинативной изменчивости велико, т.к. она обусловливает
генетическую разнородность особей одного вида, обеспечивает выживание его представителей.
Мутационная изменчивость - это изменчивость, которая возникла в результате действия
внешних и внутренних факторов на генетический аппарат клетки. При этом изменяется и генотип,
и фенотип, признаки, возникшие в результате мутации, устойчиво передаются по наследству.
Процесс возникновения и становления мутаций называется мутагенезом.
Мутагенными факторами называются факторы, приводящие к возникновению новых
мутаций.
Мутагенные факторы делятся на: физические (электро – магнитное излучение,
давление, температура, ионизирующее излучение, радиоактивный распад, УФ-излучение и т.д.),
химические (алкалоиды, нитраты, нитриты, пестициды, растворители, перекиси, соли тяжелых
металлов, цитостатики, спирты, фенолы и т.д.) и биологические (вирусы).
Одним из факторов, повышающих частоту спонтанных мутаций у человека, является возраст.
Есть множество классификаций мутаций:
Для врачей важно классифицировать мутации по уровню возникновения изменяемого
генетического материала: а) геномные (изменение количества хромосом на уровне генома и
отдельных хромосом); б) хромосомные (изменение структуры хромосом); в) генные (изменение
структуры гена)
​
Геномные мутации - это мутации, связанные с изменением числа хромосом в диплоидном
наборе в результате нарушения мейоза или митоза.
Гаплоидия – наличие одинарного набора хромосом в организме.
Естественная гаплоидия встречается в жизненном цикле бактерий, одноклеточных
водорослей, низших грибов, у самцов некоторых насекомых и членистоногих.
У высших животных, в т.ч. человека, гаплоидия не встречается, поскольку гаплоидный
организм не развивается.
Увеличение диплоидного числа хромосом на целые хромосомные наборы называется
полиплоидией (2n+n, 2n+2n,2n+3n и т.д.).
Полиплоидия может возникнуть в результате: 1) нарушения расхождения хромосом в митозе;
2) слияния соматических клеток, либо их ядер; 3) нарушений мейоза, приводящих к образованию
гамет с нередуцированным числом хромосом.
У человека любые виды полиплоидий несовместимы с жизнью, поэтому эмбрионы с
полиплоидией элиминируются на ранних сроках беременности в виде спонтанных абортусов.
Более 20% все спонтанных абортусов человека имеют триплоидный набор хромосом (3n= 69).
Редчайшие случаи рождения детей с триплоидией заканчиваются их смертью в первые часы
или дни жизни.
Анеуплоидия(гетероплоидия) – изменение 2n±1,2,3 …
(увеличение или уменьшение) числа отдельных хромосом. Анеуплоидии делятся на:
а) нуллисомии – отсутствие двух гомологичных хромосом (2n-2). Редкие мутации;
встречаются у некоторых сортов пшеницы. У других растений нуллисомики являются
нежизнеспособным. У человека нуллисомия не описана;
б) моносомия – отсутствие одной хромосомы (2n-1). У человека описан один тип моносомии,
обусловленный утратой одной из X-хромосом у девочек: 45, Х (синдром Шерешевского –
Тёрнера).
в) полисомия - увеличение числа хромосом. К ним относятся трисомии (2n+1), тетрасомии
(2n+2) и т. д.
У человека выявлены аутосомные трисомии по 13 (47, 13+), синдром Патау; 18(47,18+),
синдром Эдвардса; и 21(47,21+) синдром Дауна, хромосомам, а также полисомии по Х-У –
хромосомам у мужчин: синдром Кляйнфельтера (47, ХХУ; 48,ХХХУ); 47,ХУУ; 48ХУУУ и т.д.
Среди женщин обнаружены полисомии по Х- хромосоме – 47,ХХХ; 48,ХХХХ и т. д.
Хромосомные аберрации связаны с изменением и перестройкой в структуре хромосом, что
может привести к уменьшению или увеличению генетического материала (несбалансированные
перестройки) или изменению порядка расположения генов в хромосоме (сбалансированные
перестройки). Причины хромосомных аберраций - нарушение механизма кроссинговера.
Хромосомные аберрации делятся на внутрихромосомные и межхромосомные.
К
внутрихромосомным аберрациям относятся:
1. Делеция (нехватка) - потеря какого-либо участка хромосомы, которая приводит к
уменьшению генетического материала. У человека известна делеция короткого плеча 5
хромосомы, которая приводит к различным аномалиям и выражается в синдроме «кошачьего
крика». Концевая нехватка называется дефишенси, при этом образуется кольцевая хромосома.
2. Дупликация - удвоение какого-либо участка хромосомы, которое приводит к увеличению
генетического материала. Большинство таких перестроек летальны, а те индивиды, которые
выживают, как правило, не способны оставить потомство.
3. Инверсия - это отрыв участка хромосомы, поворот на 180ο и воссоединение с
разорванными концами в новом порядке. Инверсии в пределах одного плеча называются
парацентрическими, а затрагивающие центромеру – перицентрическими.
К межхромосомным аберрациям относятся транслокации, которые возникают в результате
отрыва участка одной хромосомы и присоединения ее к другой. Транслокации делятся на:
а) реципрокную транслокацию, при которой две негомологичные хромосомы взаимно
обмениваются участками;
б) нереципрокную транслокацию, при которой одна хромосома увеличивается за счет
участка другой негомологичной хромосомы
в) транслокациию типа центрического соединения (робертсоновские транслокации), при
котором после разрывов в околоцентромерном районе два фрагмента соединяются таким образом,
что их центромеры объединяются и образуют одну. В результате образуется одна мета- или
субметацентрическая хромосома и число хромосом в клетке уменьшается на одну.
Частота геномных и хромосомных мутаций в половых клетках высока. Существуют данные,
указывающие на то, что в 20% случаев при беременности у эмбрионов наблюдают нарушения
структуры хромосом. В 90% случаев это приводит к ненормальному развитию плода и
элиминированию зародышей в результате спонтанных абортов. Выкидыши, происходящие в
течение первых нескольких недель беременности, связаны с серьёзными нарушениями хромосом.
В 50% случаев отмечается трисомия по аутосомам.
​
Изучение мутаций имеет большое теоретическое и практическое значение для врачей, т.к.
большинство наследственных заболеваний человека обусловлены мутационной изменчивостью
(генными и хромосомными мутациями). Геномные и хромосомные мутации приводят к
хромосомным болезням человека. Знание механизмов возникновения геномных и хромосомных
мутаций позволяет
проникнуть в суть патологического процесса, разработать методы
диагностики, лечения и профилактики хромосомных болезней.