Загрузил
anastasiagavrilova4
ВКР
Министерство науки и высшего образования Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный технический университет» Кафедра «Химическая технология биологически активных веществ и полимерных композитов» УДК 678.7-13:523.942.3 ДОПУСКАЕТСЯ К ЗАЩИТЕ Заведующий кафедрой канд. хим. наук, доцент (________) И.С.Коротнева «___»_________2025 СИНТЕЗ И ПРИМЕНЕНИЕ АКРИЛОВЫХ СОПОЛИМЕРОВ ДЛЯ ГРАНУЛИРОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПОРОШКОВ Пояснительная записка к выпускной квалификационной работе по направлению 18.03.01 «Химическая технология» Профиль «Химическая технология синтетических биологически активных веществ, химико-фармацевтических препаратов и косметических средств» ЯГТУ 18.03.01–006 ВКР СОГЛАСОВАНО Руководитель канд. хим. наук, доцент ________И.С. Коротнева «___»_________2025 Нормоконтролер канд. хим. наук, доцент ________И.С. Коротнева «___»_________2025 Работу выполнила студентка группы ХТБ-43 _________Е.В. Гончаренко «___»_________2025 2025 2 Министерство науки и высшего образования Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «ЯРОСЛАВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Кафедра «Химическая технология биологически активных веществ и полимерных композитов» УТВЕРЖДАЮ Зав.кафедрой канд. хим. наук, доцент ________И.С. Коротнева «___»_________2025 ЗАДАНИЕ №006 ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА 1.Выдано студенту(ке) Гончаренко Екатерине Вячеславовне 2.Тема «Синтез и применение акриловых сополимеров для гранулирования фармацевтических порошков» утверждена приказом по университету от_18.11.2024 №1539/3 3. Исходные данные, собранные в ходе выполнения преддипломной практики из анализа научной литературы и патентных источников по теме работы 4. Содержание расчетно-пояснительной записки (перечень подлежащих разработке вопросов) введение, литературный обзор, характеристика исходного сырья и применяемые методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, список использованных источников 5. Перечень графического материала (с точным указанием обязательных чертежей) мультимедийная презентация по основным результатам работы 6. Консультанты (с указанием относящихся к ним разделов выпускной квалификационной работы) __________________________________________ 7. Нормоконтролер канд. хим. наук, доцент И.С. Коротнева 8. Срок сдачи законченной выпускной квалификационной работы 06.06.2025 9. Дата выдачи задания 01.09.2024 Руководитель ______________________________ (подпись) Задание принял к исполнению_______________________ (подпись студента) 3 УДК 678.7-13:523.942.3 Реферат 58 с., 18 рис., 8 табл., 31 источник ЭМУЛЬСИОННАЯ ПОЛИМЕРИЗАЦИЯ, МЕТАКРИЛОВАЯ КИСЛОТА, ГРАНУЛЯЦИЯ, СВЯЗУЮЩИЕ ДЛЯ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ, АКРИЛОВЫЕ СОПОЛИМЕРЫ, СИТОВОЙ АНАЛИЗ, ПРОФИЛИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ ИЗ ТАБЛЕТКИ Объектом исследования является процесс получения латексов акриловых сополимеров и их апробация в качестве связующих в процессе влажного гранулирования. Цель работы - разработка связующего состава на основе акриловых сополимеров, предназначенного для применения в процессе гранулирования, а также изучение его влияния на технологические параметры гранулята и характеристик получаемых таблетированных лекарственных форм. В ходе исследований были синтезированы латексы акриловых сополимеров и проведено их апробирование в качестве связующих для гранулирования фармацевтических порошков. Исследованы коллоиднохимические свойства синтезированных водных дисперсий акриловых сополимеров, а также проведен анализ их гранулометрического состава методом ситового анализа. Для оценки устойчивости таблетированных лекарственных форм без оболочки к механическим воздействиям при транспортировке и хранении проведены испытания на истираемость, позволяющие определить их способность сохранять структурную целостность. В ходе исследования установлена зависимость времени распадаемости таблеток от состава связующего компонента. В работе получены данные о времени высвобождения АФС из полученных образцов таблеток. 18.03.01 – 006 ВКР Изм Лист № докум Подпись . Разраб Гончаренко Е.В. Пров Коротнева И.С. Н. Контр. Коротнева И.С. Утв Коротнева И.С. Дата Синтез и применение акриловых сополимеров для гранулирования фармацевтических порошков Литера Лист Листов 3 58 ЯГТУ, ХТБ-43 4 Список используемых сокращений МКЦ – микрокристаллическая целлюлоза АФС – активная фармацевтическая субстанция ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ПАВ – поверхностно-активные вещества ОП-10 – оксиэтилированные алкилфенолы АК – акриловая кислота МАК – метакриловая кислота БА – бутилакрилат ММА – метилметакрилат ЛВ – лекарственное вещество ОФС – общая фармакопейная статья РФ – Российская Федерация ЕС – Европейский Союз 5 Содержание Введение......................................................................................................... 7 1 Литературный обзор ................................................................................. 9 1.1 Гранулирование .................................................................................... 9 1.2 Состав гранулирующей жидкости .................................................... 11 1.3 Связующий компонент в составе гранулирующей жидкости ........ 12 1.4 Акриловые сополимеры в качестве связующего для процесса гранулирования ................................................................................................... 14 1.4.1 Акриловые сополимеры .................................................................. 14 1.4.2 Использование акриловых сополимеров в качестве связующего агента в процессе влажной грануляции .............................................................. 15 1.5 Эмульсионная полимеризация акриловых мономеров ................... 19 1.6 Выводы из литературного обзора. Постановка задач исследования ............................................................................................................................... 22 2 Методическая часть ................................................................................ 23 2.1 Характеристика исходных компонентов .......................................... 23 2.2 Методика синтеза латексов акриловых сополимеров ..................... 25 2.3 Методика определения поверхностного натяжения латексов на приборе Дю-Нуи .................................................................................................. 26 2.4 Методика определения среднего размера частиц латекса методом светорассеяния..................................................................................................... 28 2.5 Методика проведения ситового анализа .......................................... 31 2.7 Опеределение истираемости таблеток.............................................. 31 2.8 Определение времени полного распада таблетированных лекарственных форм ........................................................................................... 33 2.9 Определение времени высвобождения метамизола натрия из твердых лекарственных форм ............................................................................ 35 3 Экспериментальная часть ...................................................................... 38 3.1 Синтез латексов методом эмульсионной сополимеризации ........... 38 3.2 Определение коллоидно-химических характеристик латексов ..... 40 3.3 Гранулирование фармацевтического порошка методом влажная грануляция ........................................................................................................... 40 3.5 Производство таблетированных лекарственных форм с применением полученных образцов гранулятов ............................................. 45 3.6 Определение технологических характеристик таблетированных лекарственных форм ........................................................................................... 46 3.6.1 Определение прочности на истирание таблеток .......................... 47 3.6.2 Определение времени полного распада твердых лекарственных форм ...................................................................................................................... 49 6 3.6.3 Проведение теста растворение для твердых лекарственных форм ............................................................................................................................... 50 4 Выводы ..................................................................................................... 55 Список литературных источников ............................................................ 56 7 Введение Современная фармацевтическая промышленность требует совершенствования технологий производства, обеспечивая более высокое качество и эффективность производимых лекарственных форм. Для обеспечения импортонезависимости и импортоопережения в фармацевтической отрасли необходимо внедрять инновационные технологии и разрабатывать отечественные материалы. Этот процесс имеет особое значение, так как связан с обеспечением безопасности, устойчивостью поставок и созданием конкурентоспособной базы для отечественного производства лекарственных средств. Таблетки являются одной из самых распространенных и удобных форм лекарственных средств, которые применяются для лечения различных заболеваний. Высокий уровень доступности таблетированных форм позволяет обеспечить население необходимыми препаратами, в том числе жизненно важными, такими как препараты для лечения хронических заболеваний, а также средства для профилактики. Одной из ключевых задач является улучшение технологических процессов производства твердых лекарственных форм, в частности, гранулирования таблетируемой смеси. Этот процесс направлен на создание однородных гранул, обладающих необходимыми физико-химическими свойствами, что, в свою очередь, обеспечивает легкость обработки, устойчивость к механическим воздействиям и улучшение дозирования. Важным аспектом гранулирования является выбор подходящего связующего компонента, который обеспечивает прочность и целостность гранул в процессе их формирования. Применение полимеров натурального происхождения в качестве связующего вещества влечет за собой ряд проблем (такие как угроза здоровью человека из-за наличия бактерий и вирусов, дополнительная подготовка и отсутствие необходимых распределительных свойств, образование гранул слишком большого размера), из-за которых данные соединение прекращают использовать. В связи с возникшими трудностями на данный момент особое внимание уделяется изучению новых синтетических полимеров, способных эффективно выполнять функции связующего без применения традиционных пластификаторов. В последние годы активно исследуется использование акриловых сополимеров в качестве связующих агентов. Акриловые сополимеры представляют собой группу полимеров, обладающих уникальными свойствами, включая высокую степень адгезии, водоотталкивающие свойства и устойчивость к воздействию химических реагентов. Эти характеристики делают их идеальными кандидатами для использования в качестве связующих веществ, что позволяет улучшать качество гранул и, следовательно, конечной 8 продукции. Акриловые сополимеры предоставляют возможность тонкой настройки свойств материалов, влияя на такие параметры, как влагостойкость, устойчивость к химическим воздействиям и текучесть гранул. Целью данной работы является разработка связующего состава на основе акриловых сополимеров, предназначенного для применения в процессе гранулирования, а также изучение его влияния на технологические параметры гранулята и характеристик получаемых таблетированных лекарственных форм. Возможно, результаты данного исследования послужат основой для дальнейших разработок в области применения акриловых сополимеров, что поможет повысить эффективность технологических процессов и качество производства лекарственных препаратов. 9 1 Литературный обзор 1.1 Гранулирование Гранулирование – это процесс, при котором мелкодисперсные частицы превращаются в более крупные постоянные массы [1]. Другими словами, это процесс, при котором порошкообразный материал превращается в гранулы определенной величины [2]. Гранулирование смеси одного или нескольких лекарственных и вспомогательных веществ является одной из первых стадий в производстве пероральных лекарственных форм [3]. Грануляцию используют с целью улучшения ряда свойств порошка. Увеличение размера частиц снижает риск возникновения пыли. Технология гранулирования гарантирует хорошие свойства текучести порошка, что связанно со значительным уменьшением суммарной площади поверхности частиц при образовании гранул и, следовательно, уменьшением трения, которое возникает между этими частицами во время движения [2]. При использовании многокомпонентной порошкообразной смеси может происходить расслаивание за счет разницы в размерах частиц и удельной плотности каждого компонента, что нарушает дозировку лекарственного средства, вызывает полное выделение компонента с максимальной удельной плотностью из смеси и является недопустимым в фармацевтическом производстве. Структура гранулы способна обеспечить однородность состава массы порошка так как в процессе гранулирования происходит слипание частиц разного размера и удельной плотности. Также укрупнение частиц значительно увеличивает прочность, из-за чего гранулы меньше подвержены истиранию [2-3]. Процесс гранулирование используется в основном для подготовки порошков к таблетированию. Данная стадия включает в себя однородное смешивание порошков лекарственного средства и наполнителя, а затем их смачивание в присутствии связующего вещества с образованием более крупных агломератов или гранул. Затем влажные гранулы высушивают до низкого содержания влаги, обычно менее 3%, и либо просеивают для удаления крупных и мелких частиц, либо пропускают через мельницу для получения желаемого размера частиц и распределения по размерам. Процент мелких частиц, оставшихся после сушки, дает хорошее представление о степени роста гранул. Влажную массу можно также пропустить через сито во влажном состоянии; особенно для достаточно когезивных порошков это может помочь уменьшить процент частиц слишком большого размера [1,3]. Грануляция происходит в соответствии с тремя различными по скорости процессами: смачивание и образование зародыша, объединение и рост, а также истирание и разрушение. Смачивание относится к первоначальному введению 10 гранулирующей жидкости и равномерному распределению ее по всей смеси. Формирование зародыша происходит при объединении соседних первичных частиц гранулирующей жидкостью в слабые структуры, известные как зародыши или ядра. Зародыши формируют основу для роста гранул, во время сталкивания и слипания частиц и/или ядер. Во время укрупнения и слияния, сила перемешивания приводит к увеличению размера гранул за счет связывания между несколькими ядрами. Однако рост гранул в конечном итоге ограничивается количеством добавленного растворителя и истиранием при движении как во влажном, так и в сухом состоянии, что приводит к некоторой степени разрушению и истиранию [1,4]. Если процесс гранулирования происходит в аппарате псевдоожиженного слоя, во время формирования сферических гранул происходит укрупнение частиц и сглаживание их формы. Агломерация заключается в распределении гранулирующей связующей жидкости по всей порошковой смеси в процессе мокрого замешивания, образуя жидкие мостики. Затем растворитель испаряется, образуя в местах соприкосновения твердые перемычки, удерживающие частицы порошка вместе. Частицы порошка, частично или полностью растворенные в воде или связующих жидкостях, также образуют твердые перемычки в результате перекристаллизации, отверждения или химических реакций. Когезионные и адгезионные силы между частицами порошка значительно усиливаются за счет добавления гранулирующих связующих растворов, что приводит к росту и образованию гранул [6]. Из достоинств использования влажного гранулирования в процессе производства твердых лекарственных форм можно выделить: • Универсальность процесса; • Доступность оборудования; • Увеличение скорости высвобождения и биодоступности плохо растворимых лекарственных средств за счет образования гидрофильной пленки связующего на поверхности гранул лекарственного средства; • Улучшение сыпучести порошкообразных смесей за счет снижения сцепления частиц порошка; • Улучшение электростатических свойств смеси за счет уменьшения количества мелких частиц и увеличения среднего размера частиц; • Усовершенствование механических свойств таблеток; • Однородность содержимого таблеток, приготовленных с использованием малых доз лекарственных средств (< 20 мг) [1,3]. Способность обеспечивать однородность содержания конечного продукта и устранять расслоение во время последующих единичных операций для широкого диапазона дозировок активного фармацевтического ингредиента являются критическими признаками, как и обеспечение постоянной скорости потока порошка, что дает минимальную изменчивость веса при прессовании таблеток или формирование пробки для вставки в оболочки твердых желатиновых капсул. 11 Процесс гранулирования так же имеет ряд недостатков, которые стоит учитывать при включении данной стадии в процесс производства. Среди этих факторов: • более высокие производственные затраты из-за увеличения времени, труда, оборудования, энергии и испытаний для контроля процесса; • дополнительные этапы обработки для удаления добавленной жидкости и/или измельчения полученных гранул; • переменное качество продукта грануляции, потери материала, перенос материала. Кроме того, добавление гранулирующей жидкости создает такие недостатки, как: контроль времени взаимодействия растворителя с порошками, потенциальное изменение скорости растворения лекарственного средства, стабильность лекарственного средства, проблемы с валидацией и необходимость улучшения конечной точки в режиме реального времени, что позволяет прогнозировать общую производительность. В случае если недостатки перевешивают преимущества грануляции, может оказаться целесообразным рассмотреть последовательность прямого прессования и исключить не только стадию грануляции/сушки, но и операцию измельчения [1]. 1.2 Состав гранулирующей жидкости В качестве растворителя для гранулирующей жидкости предпочтительнее использовать воду очищенную. Компоненты рецептуры обычно содержат большие доли органического вещества и для того, чтобы снизить вероятность микробного загрязнения необходимо удалить растворитель после образования гранул. Так же при растворении связующего перед стадией грануляции требуется контроль ограничения срока растворения перед использованием. Альтернативой является смесь спиртов этанола и гидролизного этанола для лекарств, чувствительных к гидролизу. Однако из-за повышенной липофильности спирты влияют на смачиваемость порошка и свойства гранул. Кроме того, существует опасность потенциальной детонации во время сушки, что требует модификации соответствующего вентиляционного и пожарного оборудования и сооружений, нормативные ограничения, которые сводят к минимуму содержание летучих органических соединения и требования к уровням остаточных растворителей, требования к документации и затраты, а также варианты использования методов сухой грануляции. По этим причинам основу гранулирующей жидкости составляет вода или водно-спиртовые растворы, содержащие большую часть воды [1]. Несмотря на то, что существует способ проведения влажной грануляции с использованием только растворителя и активных веществ с наполнителем или без него (например гранулы глюкозамина и хондроитина можно получить только с водой), большинству порошков активных и вспомогательных 12 веществ не хватает как связующих свойств во влажном состоянии для формирования однородной массы, так и высокой степени пластичности, необходимой для обеспечения однородности, плотных и сухих гранул с низкой рассыпчатостью и высокой уплотняемостью. В большинстве случаев необходимо добавлять связующее, обладающее соответствующей увлажняющей способностью для получения крепкого сцепления между поверхностями частиц во влажном состоянии, а также хорошей прочности, прессуемости и связующих свойств после высушивания гранул. Распределение гидрофильного связующего по поверхности частиц и последующее высыхание в процессе гранулирования может улучшить растворение гидрофобных или плохо растворимых лекарств из гранул за счет повышения смачиваемости частиц. Этот процесс иногда называют гидрофилизацией [1,5]. 1.3 Связующий компонент в составе гранулирующей жидкости Одним из важнейших вспомогательных компонентов для успешного состава для влажной грануляции является связующие вещество, поскольку оно используются для создания упорядоченной смеси всех ингредиентов путем создания сети связей между частицами порошка [1]. Данный компонент должен обладать свойствами, такими как высокая степень смачивания поверхности, а также высокая степень адгезии во влажном состоянии, что позволит образовывать агломераты, и в то же время обладать прочностью в сухом состоянии, обеспечивая необходимую текучесть порошка и механические свойства. Также стоит обратить внимание на способность связующего раствора увлажнять пористую порошкообразную основу, быстро проникая и распределяясь по частицам. Плохая смачиваемость и растекаемость связующего часто приводят к образованию пористых, слабых гранул с неравномерным распределением связующего и широким гранулометрическим составом [5]. На ранних стадиях зарождения и увлажнения связующая жидкость диспергируется главным образом за счет капиллярного действия и зависит от поверхностного натяжения. Однако прочность твердого мостика из исходных зародышей гранул и их рост зависят не только от капиллярных сил, но и от вязких сил (т.е. от вязкости связующей жидкости). Вязкость связующего является важным фактором, определяющим механизм гранулирования, а также прочность гранул. Как правило, для успешного формирования гранул требуется минимальная вязкость. Однако повышенная вязкость связующего до определенного критического значения будет оказывать благоприятное воздействие с точки зрения увеличения размера гранул и прочности. Следовательно, связующие с низкой вязкостью стимулируют рост гранул главным образом за счет наслоения, в то время как при использовании связующих с более высокой вязкостью основным 13 механизмом является коалесценция. На практике большинство жидкостей для гранулирования имеют относительно низкую вязкость, что позволяет их перекачивать и распылять. Таким образом, эти растворы, как правило, находятся в режиме пониженной вязкости или близки к граничному условию [5]. Способность связующего вещества образовывать прочные нехрупкие гранулы зависит от самого связующего вещества и его распределения в грануляте. Немаловажно обращать внимание на используемое количество связующего вещества. Например, при слишком большом количестве связующего или слишком сильном и когезионным связующем образовываются более твердые труднораспадаемые таблетки, следовательно, ухудшится высвобождение лекарственного средства, и даже может произойти чрезмерный износ пуансонов и штампов. С другой стороны, использование слишком малого количества связующего приведет к получению ломких гранул, что может привести к образованию большого количества мелких частиц и, как результат, к получению таблеток с более низкой прочностью при раздавливании [1]. Связующие могут быть добавлены либо в виде сухих порошков в смесь, либо приготовлены заранее в виде растворов и добавлены во время смешивания. Как правило, большее количество используемой жидкости для грануляции дает более узкий диапазон размеров частиц наряду с более крупными и твердыми гранулами из-за образования твердых мостиков, как в случае с наполнителями, такими как лактоза. Использование раствора связующего с низкой вязкостью, в отличие от сухого порошка, требует гораздо более низкой концентрации связующего для достижения определенной твердости гранул. Вероятно, это связано с тем, что полимер уже полностью гидратирован и растворен в растворе, что позволяет ему более легко и равномерно распределяться в смеси [1]. Вещества, используемые в качестве влажных связующих, можно разделить на три основные категории: сахара, такие как сахароза, глюкоза или сорбит, для использования преимущественно в жевательных таблетках; природные полимеры и смолы, например, крахмал, желатин и альгинат натрия; синтетические полимеры, которые включают ПВП, ПЭГ, все полусинтетические производные целлюлозы, а также полиметакрилаты, класс материалов, продаваемых в виде водных дисперсий, сухих порошков или органических растворов под торговыми названиями Eudragit, Eastacryl, Kollicoat или Acryl-eze [1,5]. 14 1.4 Акриловые сополимеры в качестве связующего для процесса гранулирования 1.4.1 Акриловые сополимеры Акриловые сополимеры (акриловый латекс) представляют собой водную дисперсию полимеров, которые содержат значительную долю мономеров, полученных из сложных эфиров акриловой или метакриловой кислот. Общие структуры этих мономеров показаны как на рисунке 1, соответственно, в которых R обычно представляет собой алкильную группу или производное алкильной группы. Рисунок 1 – Общие структуры мономеров, полученных из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот. Каждое полимеризованное звено сложного эфира акрилата или метакрилата содержит хиральный атом углерода в полимерной последовательности. Таким образом, возможны структурные изменения, связанные с присутствием таких атомов углерода, а также изменения, возникающие в результате изменения относительного расположения пар хиральных атомов углерода в полимерной последовательности. Характерной чертой акрилатов является их способность к гидролизу (как в щелочной, так и в кислой среде). Это связано с тем, что в полиакрилатах и полиметакрилатах карбонильная группа присоединена к полимерной цепи напрямую, что приводит к уменьшению количества сложноэфирных групп. В полиметакрилатах дополнительную защиту от гидролиза обеспечивает αметильный заместитель в основной цепи. Однако, как правило, имеет место незначительный гидролиз полимеров, особенно если сложноэфирные звенья получены из акрилатов вместо метакрилатов. В отличие от винилацетатных полимеров, карбоновые кислотные группы, образующиеся в результате гидролиза, остаются присоединенными к основной цепи полимера. Таким образом, они повышают коллоидную стабильность анионного и щелочного акрилового латекса [16]. Акрилаты легко вступают в реакцию полимеризации по свободнорадикальному механизму, при этом выделяется значительное количество тепла. В связи с этим, акрилаты могут полимеризоваться даже без внешнего воздействия, поэтому для их хранения и транспортировки используются ингибиторы. В качестве ингибиторов обычно применяют гидрохинон, (3-нафтол и соединения меди. Даже при использовании ингибиторов, акрилаты рекомендуется хранить при температуре не выше 10°С. Эти соединения обладают высокой реакционной способностью и легко вступают в реакцию с различными веществами по двойной связи. Интересным 15 представляется способ получения производных акриловой (или метакриловой) кислоты путём взаимодействия акрилатов с аммиаком. В результате можно получить широкий спектр мономеров, включая реакционноспособные, которые позволяют придать обычным полимерам ценные свойства, такие как улучшенная адгезия, способность к сшиванию и другие. Полиакрилаты — это несшитые полимеры (за исключением их сополимеров с мономерами, способными вызывать разветвление или сшивание бутадиеном и т. п.). Они растворимы в сложных эфирах, низших кетонах, хлорированных углеводородах, бензоле и его гомологах. Низшие акрилаты обладают бензо- и маслостойкостью, а с увеличением длины цепи спиртовой группы их способность к набуханию в углеводородах возрастает. Они невосприимчивы к воздействию слабых растворов кислот и щелочей при обычных условиях, но при температуре 80–100 °C происходит практически полный гидролиз, особенно при использовании концентрированных растворов. Акриловые сополимеры получают с помощью эмульсионной полимеризации. Коллоидные стабилизаторы, которые используются в процессе, играют важную роль в формировании свойств конечного продукта. Чтобы минимизировать гидролиз мономеров, необходимо поддерживать рН водной фазы реакционной системы ниже 7 [17]. Основные проблемы, с которыми сталкиваются при синтезе, — это предотвращение гидролиза акрилатов и подбор подходящего эмульгатора, который обеспечит достаточную стабильность коллоидной системы в процессе полимеризации. Для предотвращения гидролиза акрилатов полимеризацию проводят в нейтральной среде с уровнем pH от 6 до 7. Это ограничивает выбор эмульгаторов, оставляя только те, которые содержат сульфаты, сульфонаты или неионогенные поверхностно-активные вещества (ПАВ). В отечественной промышленности часто используют частичносульфированный оксиэтилированный алкилфенол ОП-10 в качестве эмульгатора. Степень сульфатирования составляет от 20% до 50%, поэтому фактически это смесь неионогенного эмульгатора ОП-10 и анионоактивного продукта сульфатирования. 1.4.2 Использование акриловых сополимеров связующего агента в процессе влажной грануляции в качестве В основном для проведения эксперимента используют сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты, выпускаемых немецким концерном «Evonik Röhm GmbH» под торговой маркой Eudragit. Данные 16 сополимеры обладают широким диапазоном гидрофобности и гидрофильности, а также устойчивостью к различным функциональным группам и способностью к сшиванию в различных средах [6]. В широком смысле полиметакрилаты используются в качестве пленкообразователя, связующего для таблеток и разбавителей для таблеток. Помимо вышеперечисленных применений, недавние исследования показали, что полиметакрилаты нашли широкое применение в рецептурах для маскировки вкуса, лучшего проникновения через кожу, кишечный эпителий и роговицу, улучшения растворения, биодоступности, радиозащиты, высвобождения в зависимости от рН, воздействия на толстую кишку и т.д. Таким образом, полиметакрилаты играют ключевую роль в разработке рецептур и разработка различных типов лекарственных форм с разносторонним применением [7]. При выборе вспомогательного вещества учитывается и то, не будет ли компонент таблетируемой смеси препятствовать высвобождению лекарственного средства. На эту тему проводятся отдельные работы по изучению свойств пленок акриловых сополимеров. По результатам исследовании прочности акриловых пленок можно отметить, что пленки состава Eudragit NE 30 D (2ЭА:1ММА) оказались более эластичные и прочные, не требуя добавления пластификатора. Молекулярная структура полимера, в основе которого лежат сложные акриловые эфиры, указывает на отсутствие сильных межцепочечных взаимодействий (например, водородных связей), что объясняет эластичный характер полимерных пленок. Гидрофобный характер полимера, по сравнению с другими акриловыми полимерами, проявился в низком водопоглощении. В то же время качество пленки Eudragit RS 30 D (2ЭА:1ММА:0,1 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) и RL 30 D(2ЭА:1ММА:0,2 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) существенно ниже, чем в первом случае. В основе Eudragit RS 30D(2ЭА:1ММА:0,1 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) и RL 30 D(2ЭА:1ММА:0,2 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) лежат катионные полимеры, причем в последнем в два раза больше четвертичных аммониевых групп. Четвертичными аммониевыми группами являются отвечает за гидратацию полимера. Данные полимеры часто смешивают для получения пленок или покрытий с различными характеристиками проницаемости. В целом, увеличение доли более гидрофильного полимера, Eudragit RL 30 D(2ЭА:1ММА:0,2 2-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид), приводит к повышению проницаемости. Доля полимеров не влияла на прочность сухих пленок на разрыв, в то время как относительное удлинение немного уменьшалось с увеличением доли Eudragit RL 30D(2ЭА:1ММА:0,2 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид). Однако при использовании влажных пленок прочность на прокол снижалась, а относительное удлинение увеличивалось. Это может быть объяснено повышенной гидратацией или 17 водопоглощением пленок при увеличении доли более гидрофильных полимеров, что приводит к дополнительному эффекту пластификации воды. Сухие пленки Eudragit L 30D(1МАК:1ЭА) были слабыми и хрупкими по сравнению с другими материалами. Возможным объяснением может быть наличие прочных межцепочечных водородных связей, обусловленных наличием карбоксильных групп [8]. В 1996 году проводилось изучение механических свойств гранул с акриловыми сополимерами Eudragit L30D(1МАК:1ЭА), NE30D(2ЭА:1ММА с добавлением 1,5% (ноноксинола)) и RS30D(2ЭА:1ММА:0,1 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид). По результатам данной работы можно сделать вывод, что характеристики прочности на разрыв, а также морфологические свойства гранул, содержащих акриловые полимеры в составе, зависят от типа полимера. Прочность на разрыв отдельных гранул, содержащих Eudragit RS 30D(2ЭА:1ММА:0,1 2-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид), увеличивалась с ростом содержания полимера в грануле из-за сильного сродства между RS 30 D(2ЭА:1ММА:0,1 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) и частицами порошка. Однако на молекулярном уровне химического взаимодействия не было обнаружено. Высокие концентрации данного полимера в составе гранул способствует увеличению прочности при растяжении гранул. Из этого следует предположение, что добавление этого полимера укрепляет матрицу из лактозы и MКЦ за счёт прочной адгезии твёрдых мостиков полимера между гидрофильными аммонийными группами и гидрофильными частицами лактозы и MКЦ и препятствует распространению трещин в процессе образования гранул. Гранулы, содержащие NE 30 D(2ЭА:1ММА с добавлением 1,5% (ноноксинола)), демонстрировали противоположную тенденцию из-за сильной когезии между молекулами полимера, что ослабляло адгезионную прочность между порошком и молекулами полимера. Очевидный пластифицирующий эффект на гранулы при более высоком содержании полимера также может быть связан с низким значением температуры стеклования полимера. Прочность на разрыв гранул, содержащих Eudragit L 30 D(1МАК:1ЭА), при всех уровнях полимеризации была ниже, чем у гранул с MКЦ-лактозой в составе, независимо от количества полимера в составе гранулирующей жидкости. Это говорит о том, что в данном случае сцепление между частицами порошка было сильнее, чем взаимодействие порошка с полимером, либо связь между молекулами полимера. Образование водородных связей между полимером Eudragit L 30D(1МАК:1ЭА) и наполнителем может привести к ослаблению межцепочечных водородных связей в самом полимере. Однако результаты рентгенограмм не подтверждают эту гипотезу. Также введение Eudragit L 30D (1МАК:1ЭА) не изменило кристаллическую структуру лактозы и MКЦ в гранулах. 18 Показатели эластичности гранул, содержащих Eudragit L 30 D(1МАК:1ЭА), также были выше, чем у гранул, содержащих NE 30 D(2ЭА:1ММА с добавлением 1,5% (ноноксинола)), и близки к показателям гранул, содержащих RS30D(2ЭА:1ММА:0,1 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид), при всех концентрациях полимера. Также было проведено визуальное сравнение гранул с полимерами в составе и без него на электронных микрофотографиях. Акриловые сополимеры придали поверхности гранул более гладкую текстуру и способствовали образованию более правильной сферической формы [9]. В еще одной работе по изучению механических свойств гранул получили и охарактеризовали гранулы ибупрофена на основе Eudragit RSPO (1ЭА:2ММА:0,1 2-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) и RLPO(1ЭА:2ММА:0,2 2-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) или их комбинации. Сравнение Eudragit RLPO (1ЭА:2ММА:0,2 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) с Eudragit RSPO (1ЭА:2ММА:0,1 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) позволило получить гранулы с высокой прочностью на раздавливание, однако тип полимеров Eudragit не оказал существенного влияния на модуль упругости [10]. Благодаря добавлению вспомогательных веществ в таблетки, возможно контролирование высвобождения лекарственного средства в определенном участке желудочно-кишечного тракта и в определенном количестве. По этой причине важно понимать, в каких средах и за какое время растворяется вещество. Акриловые сополимеры также рассматриваются как вещества, способные доставить АФС в необходимую зону ЖКТ. На данный момент изучено растворение акриловых сополимеров при разных показателях pH и влияние на высвобождение лекарственного средства. В исследовании высвобождения АФС установили, что гранулы, покрытых оболочкой Eudragit S (2МАК:1ММА) и L (1МАК:1ММА), обладали медленным высвобождением лекарственного средства при рН 6,5. Количество высвобождаемого АФС сильно зависело от толщины покрытия. Однако при рН 7,2 эти препараты высвобождали индометацин без какого-либо значительного запаздывания. Эти результаты показывают высокую степень зависимости покрытия Eudragit S (2МАК:1ММА) и Eudragit L (1МАК:1ММА) от рН. Оба полимера имеют карбоксильные группы, которые способны ионизироваться при нейтральном рН. Это приводит к растворению полимера при более высоком значении pH [11]. Далее, в 2008 году исследовали высвобождение кетопрофена из гранул, покрытых полимерами Eudragit RL 30 D(2ЭА:1ММА:0,2 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) и Eudragit RS 30 D(2ЭА:1ММА:0,1 2-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) для изучения влияния физикохимических свойств полимеров. Было обнаружено, что Eudragit RL 30 D(2ЭА:1ММА:0,2 2-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) способствует более значительному увеличению начального высвобождения лекарственного средства, в то время как состав RS 30 D(2ЭА:1ММА:0,1 2- 19 триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) способствует минимизации начального высвобождения лекарственного средства, но более значительному увеличению конечного высвобождения лекарственного средства [12]. Позже, в 2011 году провели аналогичное исследование высвобождения лекарственного средства из микрогранулы акриловых сополимеров Eudragit L100(1МАК:1ММА), Eudragit S100(2МАК:1ММА). Микрогранулы, приготовленные на основе Eudragit L100(1МАК:1ММА), оказались наиболее эффективными для перорального введения, поскольку полимер препятствовал растворению гранулы в кислой среде желудка, но в кишечнике обеспечивал пролонгированное высвобождение АФС [13]. В исследовании, изучающее применение акриловых сополимеров в качестве пленочных покрытий для таблеток, было обнаружено, что растворы сополимера обладают лучшей смачиваемой способностью, чем чистые растворители. Данное явление объясняется тем, что полимерные растворы более вязкие и имеют более высокие значения угла контакта, от чего зависит величина площади соприкосновения между жидкостью и твердым веществом [14]. Eudragit RS 30 D (2ЭА:1ММА:0,1 2триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) широко используется для приготовления продуктов с замедленным высвобождением. В 2013 году были разработаны осмотические гранулы с замедленным высвобождением, покрытые оксиматрином. Они обнаружили, в гранулы, приготовленные с 20%ным содержанием NaCl и 8%-ным уровнем покрытия данного сополимера, происходил непрерывный приток воды, вызванный NaCl, обеспечивая постепенное и устойчивое высвобождение в течение более 12 часов [15]. Таким образом, исходя из количества исследований и разработок по внедрению в фармацевтическое производство можно сделать вывод, что акриловым сополимерам на данный момент уделяют большое внимание. 1.5 Эмульсионная полимеризация акриловых мономеров Акриловые сополимеры в основном получают в виде синтетических латексов, используя эмульсионную полимеризацию. Производство полиакриловых латексов сопровождается определёнными трудностями, которые можно разделить на три основных аспекта: 1. Неустойчивость реакционной системы. 2. Образование коагулюма, что приводит к снижению качества готовой продукции. 3. Нестабильность свойств от партии к партии. Кроме того, использование эмульгаторов, многие из которых не поддаются биологическому разложению, приводит к загрязнению сточных вод. В основном для синтеза акриловых сополимеров применяют акриловую и метакриловую кислоты (АК и МАК), бутилакрилат (БА), бутилметакрилат (БМА) и метилметакрилат (ММА) [18]. 20 Основные принципы эмульсионной полимеризации можно описать следующим образом: 1. На начальном этапе процесса, до достижения 10–15% конверсии мономеров, наблюдается увеличение скорости реакции. Затем скорость остаётся постоянной и довольно высокой до достижения примерно 65–75% конверсии. После этого скорость начинает снижаться. Важно отметить, что до достижения 65–75% конверсии мономера концентрация мономера не влияет на скорость реакции, в отличие от полимеризации в массе, растворе или суспензии. Скорость реакции зависит от концентрации эмульгатора. 2. В процессе полимеризации поверхностное натяжение системы изменяется. На участке увеличения скорости реакции поверхностное натяжение остаётся постоянным, что свидетельствует о наличии в системе мицелл эмульгатора. Затем поверхностное натяжение возрастает при концентрации эмульгатора в водной фазе ниже критической концентрации мицеллообразования и постепенно уменьшается к концу процесса. 3. Молекулярная масса образующегося полимера очень высока, и её значение практически не зависит от скорости реакции. 4. Размер частиц, которые получаются в результате реакции, намного меньше, чем размер капель мономера в исходной эмульсии. Первая стадия процесса сопровождается формированием полимерномономерных частиц (ПМЧ), которое происходит из мицелл эмульгатора, содержащие растворённый в них мономер. При попадании радикалов в мицеллы из водной фазы начинается процесс образования ПМЧ. Считается, что только одна мицелла из ста захватывает радикал и становится ПМЧ. Остальные мицеллы разрушаются и используются для стабилизации растущих ПМЧ. При полном исчезновении мицелл, процесс образования ПМЧ завершается. После этого количество частиц остаётся неизменным [18]. В процессе полимеризации происходит преобразование свободных мицелл, и их количество уменьшается на 10–15%. Считается, что с этого момента начинается вторая стадия полимеризации. На этом этапе новые частицы не образуются, а рост полимера происходит в уже сформированных частицах. Это происходит благодаря двум факторам: 1. Уменьшение концентрации молекул эмульгатора, которые несут на себе молекулы мономера, в растворе. 2. Поглощение или захват радикалов, которые достигли поверхностноактивного состояния. Молекулы эмульгатора, растворенные в воде, содержат мономер, так как система насыщена мономером (при наличии отдельной фазы мономера — капель). Рост макрорадикалов в частицах продолжается до определённого момента, когда перенос цепи на мономер или другое соединение, присутствующее в системе, становится более выгодным. В результате образуется «нейтральная» макромолекула и новый радикал, который, в свою очередь, начинает расти. Вторая стадия процесса продолжается до тех пор, 21 пока не будет израсходован весь свободный мономер в каплях. Момент перехода от второй стадии полимеризации к третьей зависит от способности частиц поглощать мономер, что обычно это происходит при достижении 65– 75% конверсии. На второй стадии образуется основная часть полимера. Исследования показали, что полимеризация контролируется не диффузией мономера из капель к частицам, а кинетикой присоединения новых звеньев мономера к растущей цепи. В частицах на протяжении всей второй стадии поддерживается состояние равновесного набухания полимера в мономере. Таким образом, на второй стадии полимеризации наблюдается постепенное увеличение поверхностного натяжения латекса. Уменьшение степени насыщения адсорбции также сопровождается увеличением степени гидратации эмульгатора. В процессе второй стадии полимеризации наблюдается постепенное увеличение вязкости латекса. Это происходит из-за того, что уменьшается количество воды, которая участвует в процессе. Когда мономер полностью исчезает, начинается третья стадия полимеризации. Концентрация мономера в частицах снижается, что замедляет процесс полимеризации. Вязкость системы полимер-мономер увеличивается из-за того, что концентрация полимера становится больше. Также начинают преобладать реакции взаимодействия радикалов с полимерными цепями. Это приводит к тому, что объёмная доля дисперсной фазы уменьшается, а суммарная поверхность раздела становится меньше. В результате вязкость латекса и его поверхностное натяжение немного уменьшаются. Акриловые сополимеры характеризуются высокой растворимостью в воде и низкой способностью к набуханию в углеводородах из-за полярности акрилатов (хотя это утверждение не совсем точно, поскольку все акрилаты имеют дипольный момент в диапазоне от 1,7 до 1,9 D). Повышение растворимости мономера в воде увеличивает вероятность инициирования полимеризации в водном растворе, а не в мицеллах эмульгатора. Образующиеся олигомерные радикалы сохраняют растворимость в воде до более высоких значений молекулярной массы по сравнению со стирольными радикалами. Итак, образование частиц происходит при более высоком содержании поверхностно-активных веществ. Это приводит к увеличению количества частиц в латексе и уменьшению их размера. Повышенная концентрация поверхностно-активных веществ также снижает влияние эмульгатора на процесс эмульсионной полимеризации в исходной системе. Известно, что полиакрилаты растворимы только в кетонах и сложных эфирах, но не набухают в углеводородах. Это ухудшает адсорбцию эмульгатора на поверхности частиц и снижает их стабильность. В случае акриловых сополимеров коалесценция первичных частиц в более крупные происходит чаще, чем в случае гидрофобных мономеров, что также влияет на 22 процесс коагуляции во время полимеризации. В ходе полимеризации акрилатов было обнаружено, что существует концентрация эмульгатора, которая обеспечивает стабильность латекса. При этом с увеличением растворимости мономера эта концентрация снижается. Коалесценция первичных частиц приводит к тому, что акрилатные латексы обычно имеют более крупные частицы, чем латексы, полученные из гидрофобных мономеров. Процесс получения акрилатных латексов относительно прост с технологической точки зрения. Во-первых, структура образующегося полимера практически не зависит от температуры и степени конверсии, поэтому акрилатные латексы получают путём полимеризации до практически полной конверсии, не отделяя незаполимеризовавшиеся мономеры. Во-вторых, в производстве этих латексов отсутствуют стадии агломерации и концентрирования, а также не требуется добавление антиоксидантов (из-за отсутствия двойных связей в полимерных цепях полиакрилаты не подвержены окислительному старению) [17]. 1.6 Выводы исследования из литературного обзора. Постановка задач Процесс гранулирования является важной стадией в производстве твердых лекарственных форм. По результатам исследований, рассмотренных ранее, можно сказать, что добавление акриловых сополимеров в гранулирующую жидкость способствует укреплению гранул, а также контролируемому высвобождению АФС в определенном участке ЖКТ. Данные сополимеры не оказывают токсичное влияние на организм человека и безопасны для применения в фармацевтической отрасли. Метод получения акриловых сополимеров – эмульсионная полимеризация. Задачи исследования: 1. Синтез и анализ латексов акриловых сополимеров различного состава 2. Выбор количества и концентрации гранулирующей жидкости 3. Оценка фракционного состава гранулятов 4. Комплексный анализ таблеток, спрессованных с применением разработанного связующего 23 2 Методическая часть 2.1 Характеристика исходных компонентов Метилметакрилат (ММА) (ГОСТ 20370 – 74) – бесцветная прозрачная жидкость с характерным эфирным запахом. Малорастворим в воде, смешивается с этанолом и эфиром. Метилметакрилат – легко воспламеняющаяся жидкость. Температура кипения 100,6 – 101ºС. Температура плавления 48ºС. Молекулярная масса – 100,11 г/моль. Химическая формула CH2=C(CH3)COOCH3 [20]. Метакриловая кислота (МАК) (ТУ 2431-027-55856863-2003) – бесцветная прозрачная жидкость, растворима в воде, хлороформе и других органических растворителях. Смешивается в любых соотношениях с этанолом, диэтиловым эфиром. Массовая доля метакриловой кислоты не менее 99,5 %. Температура плавления 16°C, Температура кипения 162–163 °C. Молекулярная масса – 86,06 г/моль. Химическая формула CH2=C(CH3)COOH [21]. Бутилакрилат (БА) (ТУ 2435-002-5247006-2003) представляют собой бесцветную жидкость с неприятным резким запахом. Хорошо растворим в органических растворителях, плохо - в воде. Массовая доля бутилакрилата не менее 99,5 %. Температура кипения 145 °C, Температура плавления - 64 °C. Молекулярная масса бутилакрилата – 128,171 г/моль. Химическая формула СН2=СНСООС4Н9 [22]. Персульфат калия (ГОСТ 4146-74) – белый кристаллический порошок, растворимый в воде. Плотность: 2,477 г/см³. Температура плавления 100°C, Температура кипения 1689°C. Массовая доля персульфата калия не менее 99,5%. Молекулярная масса – 270,29 г/моль. Химическая формула: K2S2O8[23]. Ронгалит – смесь безводного формальдегидсульфоксилата натрия и его кристаллогидрата, хорошо растворима в воде, мало растворима в спирте. 24 Температура плавления 63–64 °С, при нагревании до 120°С ронгалит теряет кристаллизационную воду, выше 120 °С разлагается. Молекулярная масса – 118,0875 г/моль. Химическая формула HOCH2S(O) ONa·2H2О [24]. ОП-10 (ГОСТ 8433-81) – продукт обработки смеси окисью этилена, маслоподобная жидкость или паста от светло-жёлтого до светло-коричневого цвета со специфическим запахом. Растворим в воде и органических растворителях. Эффективно снижает поверхностное и межфазное натяжение. Массовая доля основного вещества: не менее 80% [25]. Лаурилсульфат натрия (Тексапон К12) (ТУ 2481-023-50199225-2002) представляет собой порошок от белого до грязно-белого цвета. Обладает пенообразующими и очищающими свойствами. Температура плавления 206°C, температура кипения 216°C. Молекулярная масса: 288,38 г/моль. Химическая формула: CH₃(CH₂)₁₁OSO₃Na [26]. МКЦ-101 (микрокристаллическая целлюлоза), сорт VIVAPUR®101 фирмы JRS Pharma (Канада) – белый или почти белый, мелкий или гранулированный порошок, практически нерастворимый в воде, ацетоне, безводном этаноле и толуоле, разбавленных кислотах и в растворе натрия гидроксида (50 г/л). Стандартная марка МКЦ, хорошо подходит для влажной грануляции. Частицы имеют игловидную форму. Насыпная плотность 0,29 г/см3. Лактозы моногидрат, сорт LACTOCHEM FINE фирмы DFE Pharma (Германия) – белый или почти белый кристаллический порошок, легко, но медленно растворим в воде, практически нерастворим в 96% спирте. Крахмал кукурузный (ГОСТ 32159) – белый нежный порошок без запаха и вкуса, нерастворимый в холодной воде, спирте, эфире. Крахмал используют в ТЛФ в качестве разрыхлителя. Как связующее средство применяют крахмальный клейстер различной концентрации (до 20%), часто в смеси с раствором желатина, сахарным сиропом и другими гранулирующими компонентами. Метамизол натрия (ФС.2.1.0003.15) – белый или с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок, легкорастворимый в воде, трудно растворимый в спирте, нерастворимый в эфире. Хранят в хорошо закупоренных банках оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % метамизола натрия в пересчете на сухое вещество. Структурная формула метамизола натрия: Тальк (силикат магния) (ФС.2.2.0017.15) – белый или почти белый легкий однородный порошок, жирный и скользкий на ощупь без твердых 25 крупинок, практически нерастворимый в воде, 96 % спирте, разбавленных растворах кислот и щелочей. Химическая формула: 3MgO·4SiO2·H2O. Вода очищенная (ФС.2.2.0020.15) – бесцветная прозрачная жидкость без запаха. Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих возможность контаминации. Хранение воды очищенной осуществляется в специальных сборниках, не должно превышать 3 суток. Аэросил (ГОСТ 14922-77) – высокодисперсный аморфный диоксид кремния, представляющий собой легкий белый или почти белый порошок без запаха. Обладает высокой удельной поверхностью, гигроскопичностью и адсорбционной способностью. Практически нерастворим в воде, органических растворителях и разбавленных растворах кислот и щелочей. Химическая формула: SiO₂. Магния стеарат (ФС.2.1.0378) – мелкий белый или почти белый порошок, слабого характерного запаха, жирный на ощупь. Практически нерастворим в воде, этаноле и эфире, но легко диспергируется в маслах и органических растворителях при нагревании. Представляет собой смесь солей магния и стеариновой, пальмитиновой и других жирных кислот. Химическая формула – Mg(C₁₈H₃₅O₂)₂. 2.2 Методика синтеза латексов акриловых сополимеров Сополимеризация проводится в трехгорлой колбе, оснащенной мешалкой, термометром и капилляром для подачи инертного газа. Колба помещается на водяную баню. В колбу последовательно загружаются водная фаза, мономеры (метакриловая кислота, метилметакрилат, бутилакрилат) и затем при заданной температуре раствор инициатора. Время введения инициатора считается временем начала реакции сополимеризации. Для приготовления водной фазы на аналитических весах взвешиваются сухие компоненты рецепта: инициатор – калия персульфат и активатора распада инициатора – ронгалит. Навески водорастворимых компонентов растворяются в небольшом количестве воды. Отмеривается цилиндром рассчитанное количество эмульгатора Texapon K12 (натрия лаурилсульфата) и неионогенного стабилизатора ОП-10. Стабилизатор, растворившийся ронгалит и эмульгатор сливаются в большой цилиндр для водной фазы. Дистиллированной водой доводится объем водной фазы до необходимого количества и подкисляется уксусной кислотой до рН = 4, поскольку в рецепте присутствует метакриловая кислота. Полученная водная фаза выливается в трехгорлую колбу. Для приготовления органической фазы отмеривается рассчитанный объем мономеров. Органическая фаза загружается в трехгорлую колбу. Включается верхнеприводная механическая мешалка на быстрые обороты. В трехгорлую колбу устанавливается капилляр для подачи инертного газа (азота). Реакционная масса нагревается до 80 °С. При достижении 80 °С 26 вводится инициатор – калия персульфат. Время загрузки инициатора считается временем начала эмульсионной сополимеризации. Синтез ведется до достижения максимального выхода сополимера. Затем полученная водная дисперсия карбоксилсодержащего бутилакрилатметилметакрилатого сополимера охлаждается до комнатной температуры и отфильтровывается. Незаполимеризованные мономеры отгоняются под вакуумом [19]. 2.3 Методика определения поверхностного натяжения латексов на приборе Дю-Нуи Одной из необходимых характеристик латексов является поверхностное натяжение, с величиной которого связан ряд свойств латексов. Например, способность смачивать гидрофильные поверхности, используемая в промышленности для пропитки кожи и ткани, тем выше, чем ниже поверхностное натяжение латекса. По величине поверхностного натяжения (при прочих равных условиях) можно судить о степени насыщения адсорбционных оболочек глобул каучука в латексе и, следовательно, об устойчивости латекса и т.д. Опредедение поверхностного натяжения по этому методу основано на измерении сил, необходимой для отрыва кольца от поверхности раздела латекс – воздух. Рисунок 2 – Тензиометр Дю-Нуи На рисунке 2 изображен прибор для определения поверхностного натяжения тензиометр Дю-Нуи. Он состоит из штатива 1, снабженного двумя установочными винтами 2 (для горизонтальной установки прибора). Со штативом прибора посредством вращающегося кронштейна 4 соединена особая платформа 5, на которую помещается плоскодонная чашка 6 с испытываемым латексом. Чашка 6 имеет двойные стенки, между которыми циркулирует вода. Кронштейн 4 снабжен двумя зажимными винтами 19 и 20, при помощи которых он может быть установлен в любом положении. 27 Вертикальное перемещение платформы 5 осуществляется при помощи микрометрического винта 3. В верхней части штатива помещена пластина 15, на одном конце которой неподвижно укреплен диск 16, снабженный шкалой с делениями. Вдоль шкалы диска движется указатель 17 с нониусом, позволяющий вести отсчет с точностью до десятых долей деления. Поворот указателя осуществляется червячной передачей, приводимой в движение винтом 18. На другом конце пластины расположены крутильные весы. К середине стальной проволоки 14 крутильных весов прикреплен стальной рычаг 12, заканчивающийся крючком 8, на который с помощью дужки подвешивается кольцо из платиново-иридиевой проволоки 7 (кольцо имеет средний перимерт 4 см и сделано из проволоки диаметром 0.3 мм). Натяжения проволоки крутильных весов производится при помощи винта 10. Нулевое положение прибора устанавливается посредством подвижной рамки 9, которая ограничивает движение рычага 12 и призмы 13. Подготовка и градуировка прибора Промывают кольцо 7 и чашку 6 сначала спиртом, затем дистиллированной водой и высушивают. При помощи винтов 2 прибор приводят в горизонтальное положение, затем вращением винта 10 натягивают стальную проволоку 14 и на крючок подвешивают кольцо 7. Вращая винт 18, устанавливают указатель 17 на нуле шкалы 16. После этого с помощью винта 11 приводят рычаг 12 в горизонтальное положение. Перед определением прибор должен быть проградуирован для установления цены деления шкалы поправочного коэффициента прибора. Для этого дистиллированную воду или другую жидкость (бензол-толуол и др.), поверхностное натяжение которой известно, наливают в плоскодонную чашку 6, которую помещают на платформе прибора 5. Рубашку чашки соединяют с термостатом и осуществляют через неё циркуляцию воды. После установления определенной температуры жидкости в чашке производят непосредственное измерение. Для этого осторожным вращением винта 3 поднимают чашку к кольцу 7 таким образом, чтобы кольцо только коснулось поверхности жидкости. Затем медленно вращают винт 18 до тех пор, пока кольцо не оторвется от поверхности жидкости. В этот момент отсчитывают число делений шкалы. Поправочный коэффициент прибора вычисляют по формуле а К= , в где а - поверхностное натяжение воды (или другой жидкости) при температуре испытания, нМ/м (находят справочнику); в - показатель шкалы прибора. Ход определения После установления поправочного коэффициента в промытую и высушенную чашку прибора наливают латекс (не менее половины объема 28 чашки), предварительно отфильтрованный. Определяют число делений шкалы прибора в момент отрыва кольца от поверхности латекса. Определение повторяют трижды. Вычисляют среднее арифметическое значение. Рассчитывают поверхностное натяжение латекса с учетом поправочного коэффициента. Расхождение между параллельными опытами должно быть не более 0,2 мН/м [19]. 2.4 Методика определения среднего размера частиц латекса методом светорассеяния Определение размера частиц латекса методом светорассеяния основанно на измерении оптической плотности разбавленных латексов различным содержанием в них полимера при различных длинах волн. Коэффициент рассеяния Кр, равный суммарной световой энергии, рассеянной одной частицей во всех направлениях при интенсивности падающего потока, равной единице, определяется уравнением Кр = 𝜋 ∙ 𝑟 2 ∙ 𝛼 2 ∙ 𝐹(Ζ), (1) где r – радиус частицы; α – параметр, характеризующий отношение свойств частицы от свойств среды 3 𝑚2 − 1 𝛼= (2) ( ), 4𝜋 𝑚2 + 2 где m – отношение показателя преломления частицы к показателю преломления среды; Z – параметр, характеризующий отношение размера частицы к длине волны 8𝜋𝑟 ∙ 1,33 𝑍= , (3) 𝜆 где λ – длина волны света в вакууме, см; 1,33 – показатель преломления среды 1%-ного раствора амиака. Ослабление интенсивности света, проходящего через непоглощающую дисперсионную систему, описывается законом Ламберта-Беера 𝐼пр = 𝐼𝑜 ∙ 𝑒 −𝜏𝑙 𝐼𝑜 2,303Д 𝜏 = 2,303 ∙ 𝑙𝑔 = , (4) 𝐼пр 𝑙 где τ – мутность системы, см-I ; Iпр – интенсивность проходящего света; 29 Io – интенсивность падающего света; Д – оптическая плотность среды. Мутность τ равна суммарной энергии, рассеиваемой 1 см3 системы τ = Кр ∙ 𝑁1 3 N1 – число частиц в 1 см 𝐶об 3𝐶об 𝑁1 = = (5) 𝑉 4𝜋𝑟 3 𝐶 𝐶об = (6) 𝜌 где 𝐶об – объемная концентрация; С – концентрация разбавленных латексов в мг/л рассчитывается по сухому остатку латекса; ρ – плотность полимера, г/см3 . Подставляя в (5) значения Кр и N1 получим: 6𝜋 ∙ Ссб ∙ 1,33 2 𝜏= ∙ 𝛼 ∙ 𝐹(𝑧) (7) 𝑧∙𝜆 Для характеристики системы следует брать не абсолютную величину 𝜏, а ее отношение к концентрации. Для того, чтобы исключить результат влияния частиц и их электрических полей, следует проделать измерения 𝜏 при нескольких концентрациях латекса и экстраполировать величину 𝜏/Ссб на бесконечное разбавление. lim (𝜏/Ссб )1 = [𝜏]𝑘 Ссб ∙→0 Где [𝜏]𝑘 характеристическая мутность. Тогда выражение (7) примет вид: 1,33 ∙ 𝛼 2 𝐹(𝑧) [𝜏]𝑘 = ∙ 6𝜋 (8) 𝜆 𝑧 𝐹(𝑧) Обозначая 6𝜋 = 𝜑𝑧 , получим: 𝑧 [𝜏]𝑘 ∙ 𝜆 𝜑𝑧 = 2 (9) 𝛼 ∙ 1,33 Ход определения Исходный латекс фильтруется через сложенную в 5-6 слоев марлю, после чего 1 мл профильтрованного латекса помещается в мерную колбу на 100 мл и разбавляется раствором аммиака (образец 1). В мерные колбы на 50 мл вносятся 5, 10, 15, 20 мл соответственно, которые доводятся до метки раствором амиака, после чего тщательно перемешиваются и колориметрируются на ФЭКе со светофильтрами № 2,3, в кюветах толщиной слоя 50 мл. В кювету сравнения наливается 1%-ный раствор аммиака. Оптические плотности полученных латексов должны находиться в интервале 0,1-0,7; в противном случае готовятся новые образцы латексов с большим или меньшим разбавлением. По найденным значениям оптической плотности вычисляется мутность латексов τ по формуле (4), где l - толщина кюветы, см. Радиус частицы латекса определяется по формуле: 30 𝑧𝜆 r= , 8∗𝜋∗1.33 где z – параметр, характеризующий отношение размера частиц к длине волны; λ - длина волны соответствующего светофильтра, нм (λcин = 440 ммк; λзел = 550 ммк); Значение z определяется по величине функции светорассеяния φ(z). Величина φ(z) находится по формуле: [𝜏] ∗𝜆∗10−7 φ(z) = 𝑥 2 , 𝛼 ∗1 где [τ]х - характеристическая мутность; α - параметр, характеризующий отношение свойств частицы от свойств среды. [τ]х рассчитывается следующим образом: рассчитывается объемная доля полимеров Соб: Соб = С∙10−3 𝜌·103 , где С – массовая концентрация полимера, рассчитывается по сухому остатку латекса, г/см3 ρ - плотность полимера, г/см3 Характеристическая мутность определяется 𝜏 [𝜏]𝑥 = 𝐶об при С →0. Такие определения проводятся для всех 4 образцов латекса при различных длинах волн. На основании полученных данных строится зависимость приведенной мутности от объемной концентрации латекса. Рисунок 3 – Зависимость приведенной мутности от объемной концентрации латекса 𝑧𝜆 По формуле (r = ) определяется радиус частиц латекса для 8∗𝜋∗1.33 каждой длины волны. Из полученных значений r1, r2 вычисляется средний радиус частиц латекса в см: IA0 = 10-8 см = 0,1ммк. Из полученных значений rзел и rсин вычисляется средний диаметр частиц латексов. Ошибка определения 5% абс. [19]. Дср= rзел + rсин 31 2.5 Методика проведения ситового анализа Ситовой анализ – это определение фракционного состава или распределения по размерам частиц порошков и гранул путём просеивания через сита. Ситовой анализ осуществляют просеиванием проб материала через набор стандартных сит, размер отверстий которых последовательно уменьшается сверху вниз, в результате чего материал разделяется на фракции. Согласно ОФС.1.1.0015.15 «Ситовой анализ» для испытания на аналитических ситах диаметром 200 мм берут навеску 25–100 г испытуемого образца, в зависимости от его насыпной плотности. Взвешивают каждое аналитическое сито с точностью до 0,1 г. Помещают предварительно взвешенный с необходимой точностью испытуемый образец на верхнее сито (с наибольшим размером отверстий), накрывают крышкой. Встряхивают набор сит с диаметром ячеек 710 мкм; 500 мкм; 355 мкм; 250 мкм; 180 мкм в течение 5 мин, затем аккуратно, без потери образца, вынимают каждое сито из набора. Взвешивают каждое сито и определяют массу остатка на сите после просеивания. Аналогичным образом определяют массу остатка на собирательном/собирающем поддоне. Ещё раз собирают набор сит и встряхивают в течение 5 мин. Снимают каждое сито и взвешивают, как описано ранее. Ситовой анализ считается завершённым, когда масса остатка на любом аналитическом сите не отличается более чем на 5 % или на 0,1 г (10 % при просеивании на сите диаметром 76 мм) от массы остатка на этом сите при предыдущем взвешивании. По завершении анализа сравнивают массы фракций испытуемого образца. Суммарная потеря массы не должна превышать 5 % от массы навески испытуемого образца. Долю каждой фракции гранулята рассчитывают по формуле: 𝑚фр 𝜔фр = ∙ 100, % ∑ 𝑚фр 2.7 Определение прочности на истираемость таблеток Испытание позволяет определить истираемость таблеток без оболочки при определенных условиях, т.е. повреждения таблеток под воздействием механического удара или истирания. Методики испытания, приведенные в данной статье, применимы для большинства прессованных таблеток. Истираемость выражают потерей в массе, вычисленной в процентах от исходной массы испытуемых таблеток. Прибор 1. Состоит из барабана со съемной крышкой, диаметром около 200 мм и глубиной около 38 мм, изготовленного из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. По внутреннему периметру стенки барабана расположены 12 лопастей (35×35 мм) под углом 20° к 32 касательной барабана, которые при его вращении приводят в движение таблетки (рисунок 4). Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин. Прибор должен автоматически выключаться по истечении заданного времени испытания. Рисунок 4 – Прибор для измерения истираемости таблеток а – барабан, б – лопасть Размеры указаны в миллиметрах Согласно ОФС.1.4.2.0004.15 «Истираемость таблеток» 10 таблеток, взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки извлекают из барабана и снова взвешивают с точностью до 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 3 %. Прибор 2. Используют барабан (рисунок 5) с внутренним диаметром 287,0 ± 4,0 мм и глубиной 38,0 ± 2,0 мм, изготовленный из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. Одна сторона барабана является съемной. При каждом обороте барабана таблетки приводятся в движение посредством изогнутой лопасти с внутренним радиусом 80,5 ± 5,0 мм, расположенной между центром барабана и его наружной стенкой. Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего скорость вращения барабана 25 ± 1 об/мин. Таким образом, при каждом обороте барабана таблетки падают, переворачиваясь или скользя, на стенку барабана или друг на друга. 33 Рисунок 5 – Прибор для измерения истираемости таблеток Размеры указаны в миллиметрах Согласно ОФС.1.4.2.0004.15 «Истираемость таблеток» 10 таблеток, взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. Потеря в массе не должна превышать 1 %. Если после испытания обнаруживают треснутые, расколотые или разбитые таблетки, результат испытания на истираемость признают неудовлетворительным. Истираемость выражают потерей в массе, вычисленной в процентах от исходной массы испытуемых таблеток. Потерю в массе определяют по формуле: 𝑚2 ∆𝑚 = 100 − ( ∙ 100) , % 𝑚1 где 𝑚1 – масса 10 таблеток до испытания, г; 𝑚2 – масса 10 таблеток после испытания, г Прочность полученных таблеток рассчитывается по формуле: П = 100 − ∆𝑚, где ∆𝑚 – потеря в массе, %; П – прочность полученных таблеток, % 2.8 Определение времени полного распада таблетированных лекарственных форм Согласно ФС.1.4.2.0013.15 «Распадаемость таблеток и капсул» испытание предназначено для определения способности таблеток и капсул 34 распадаться в жидкой среде за определенный промежуток времени в условиях, указанных в фармакопейной статье или нормативной документации. Прибор для определения распадаемости состоит из сборной корзинки, стеклянного сосуда для жидкости вместимостью 1 л, термостатического устройства, поддерживающего температуру жидкости в пределах (37 ± 2) °С, и электромеханического устройства, сообщающего корзинке возвратнопоступательное движение на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин. Основную часть прибора составляет сборная корзинка с 6 цилиндрическими стеклянными трубками длиной 77,5 ± 2,5 мм с внутренним диаметром 21,85 ± 1,15 мм и толщиной стенки 1,9 ± 0,9 мм. Трубки поддерживаются в вертикальном положении сверху и снизу двумя накладными пластмассовыми пластинами диаметром 90 ± 2 мм, толщиной 6,75 ± 1,75 мм с 6 отверстиями, каждое диаметром 24 ± 2 мм. Отверстия равноудалены от центра пластины и находятся на равном расстоянии друг от друга. К нижней поверхности нижней пластины прикреплена сетка с отверстиями размером 2,0 ± 0,2 мм из нержавеющей стальной проволоки диаметром 0,615 ± 0,045 мм. Пластины удерживаются жестко относительно друг друга вертикальными металлическими стержнями по окружности. Еще один металлический стержень прикреплен к центру верхней пластины, что позволяет прикрепить корзинку к механическому устройству, которое может поднимать и опускать ее. Время, требующееся для движения вверх, равно времени движения вниз; изменение направления движения происходит плавно. Корзинка движется вертикально вдоль оси. Не должно быть заметного смещения оси в горизонтальной плоскости. Рисунок 6 – Устройство и размеры составных частей прибора для определения распадаемости таблеток и капсул а) – корзинка, б) – сетчатое дно-подставка корзинки, в) - диск Размеры указаны в миллиметрах 35 Для проведения испытания отбирают 18 образцов таблеток (или капсул), если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. В каждую из 6 трубок помещают по одному образцу и, если предписано, диск. Опускают корзинку в сосуд с жидкостью, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации, и включают прибор. По истечении установленного времени корзинку вынимают и исследуют состояние таблеток и капсул. Все образцы должны полностью распасться. Если 1 или 2 образца не распались, повторяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее 16 из 18 образцов должны полностью распасться. Образец считается полностью распавшимся, когда кроме фрагментов нерастворимой оболочки таблетки (капсулы), находящихся на сетке или прилипших к нижней поверхности диска, если использовались диски, нет никакого остатка или остаток представляет собой мягкую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки. 2.9 Определение времени высвобождения метамизола натрия из твердых лекарственных форм Исследование сравнительной кинетики растворения проводят в соответствии с требованиями ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Испытание применяют при контроле качества лекарственных препаратов в твёрдой дозированной форме с целью подтверждения постоянства состава, стабильности технологического процесса, обеспечения однородности внутри серий и разработки единых стандартов качества. Аппарат I (рисунок 7) состоит из: - сосуда для растворения (В) с полусферическим дном, изготовленного из боросиликатного стекла или другого подходящего прозрачного инертного материала. Номинальная вместимость сосуда для растворения составляет 1000 мл; высота – 185±25 мм; внутренний диаметр – 102±4 мм; - двигателя с регулятором скорости, поддерживающим скорость вращения корзинки в пределах – 4 % от скорости вращения корзинки, указанной в фармакопейной статье - перемешивающего элемента, который состоит из вертикального вала (А), к нижней части которого прикреплена цилиндрическая корзинка (Б). Ось вращения вала не должна отклоняться от вертикальной оси сосуда более чем на 2 мм. Вращение вала должно быть плавным, без существенных колебаний. Корзинка состоит из двух частей: верхняя часть, имеющая отверстие диаметром 2,0±0,5 мм, должна быть приварена к валу и снабжена 3 упругими зажимами или другим подходящим приспособлением, позволяющим удалять нижнюю часть корзинки для введения испытуемого лекарственного средства. Съёмная часть корзинки сделана из сваренной прямым швом металлической 36 проволочной сетки, в которой проволока диаметром 0,21–0,31 мм образует отверстия размером 0,36–0,44 мм. Сетка имеет форму цилиндра и сверху и снизу ограничена металлической оправой. Расстояние между дном сосуда для растворения и корзинкой должно составлять от 23 до 27 мм. Для предотвращения испарения среды растворения сосуды для растворения закрывают крышками с центральным отверстием для прохождения оси корзинки, а также с отверстиями для термометра и отбора проб. Для поддержания температуры среды растворения 37±0,5 °С аппарат должен быть оснащён водяной баней или термостатируемым устройством. Рисунок 7 – Устройство и размеры составных частей аппарата «Вращающаяся корзинка» Размеры указаны в миллиметрах В качестве среды растворения могут применяться: вода очищенная, хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М, буферные растворы с рН 6,8–7,8, а также другие растворы, указанные в фармакопейной статье или в настоящей общей фармакопейной статье. Отбор проб осуществляется из зоны сосуда для растворения, находящейся на ½ расстояния между поверхностью среды растворения и верхней частью съёмного элемента корзинки или лопасти мешалки и на расстоянии не менее 1 см от стенок сосуда для растворения. После каждого отбора пробы объём среды растворения должен быть возмещён тем же растворителем в объёме, равном объёму отобранной пробы. 37 В сосуд аппарата для растворения помещают 900 мл среды растворения, предварительно доведённой до температуры 37±0,5 °С. Помещают по три таблетки в каждую из 6 сухих корзинок аппарата. Опускают корзинки в среду растворения и включают двигатель, вращающий перемешивающее устройство. Каждые 10 минут 1 мл пробы помещают в сухую колбу, прибавляют 20 мл спирта 96 %, 5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и тотчас титруют 0,1 М раствором йода при перемешивании до появления желтой окраски, не исчезающей в течение 30 с. 1 мл 0,1 М раствора йода соответствует 16,67 мг C13H16N3NaO4S. Количество высвободившегося из таблеток метамизола натрия в отобранных пробах определяли по формуле: 𝐶 𝑄= ∙ 100, % 𝐶𝑚𝑎𝑥 где 𝑄 – количество высвободившегося действующего вещества через интервалы времени, %; 𝐶 – концентрация действующего вещества в среде растворения, найденная по калибровочному графику, мг/мл; 𝐶𝑚𝑎𝑥 – максимально возможная концентрация действующего вещества в среде растворения, найденная по калибровочному графику, мг/мл. 38 3 Экспериментальная часть 3.1 Синтез сополимеризации акриловых латексов методом эмульсионной В рамках проведенных исследований были синтезированы латексы на основе метакриловой кислоты (МАК), метилметакрилата (ММА) и бутилакрилата (БА). Метакриловая кислота улучшает адгезионные свойства сополимера, что способствует его прочности и устойчивости к атмосферным воздействиям. Звенья метилметакрилата в сополимере придают ему прочность, жесткость, прозрачность и улучшают адгезию. В свою очередь, бутилакрилатные звенья обеспечивают эластичность, водостойкость и устойчивость к атмосферным воздействиям, а также улучшают склеивающие свойства. Таблица 1 – Рецепты синтеза латекса акриловых сополимеров МАК:ММА:БА Содержание, масс.ч. 1 2 3 4 5 6 МАК 2 2 2 2 2 2 ММА 47 50 55 62 67 72 БА 51 48 43 36 31 26 Персульфат калия 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Ронгалит 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 ОП-10 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Лаурилсульфат натрия 5 5 5 5 5 5 Водная фаза 250 250 250 250 250 250 В процессе синтеза каждые 10 минут брались пробы латекса, и в них определялось содержание сухого остатка. На основе этих данных был построен график, на котором можно увидеть, как меняется выход полимера. Также была построена теоретическая зависимость, которая позволила определить выход сополимера (см. рисунок 1). Синтез продолжался до максимального выхода сополимера. По результатам эксперимента были построены кинетические зависимости выхода сополимеров от времени реакции (см. рисунок 2). Компоненты Выход сополимера, % 39 Массовая доля сухого остатка, % Рисунок 8 – Теоретическая зависимость выхода акриловых сополимеров от массовой доли сухих веществ в латексе Выход акрилового сополимера, % 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Время реакции, мин Соотношение мономеров при синтезе латекса, масс.ч. 1 – 2МАК:47ММА:51БА; 2 – 2МАК:50ММА:48БА; 3 – 2МАК:55ММА:43БА; 4 – 2МАК:62ММА:36БА; 5 – 2МАК:67ММА:31БА; 6 – 2МАК:72ММА:26БА. Рисунок 9 – Кинетические зависимости выхода сополимеров с разным соотношением мономеров при синтезе латекса от времени реакции В изученном диапазоне соотношения мономеров при синтезе латексов максимальный выход сополимеров практически не менялся. 40 3.2 Определение коллоидно-химических характеристик латексов Для полученных синтетических латексов были проведены измерения среднего диаметра латексных частиц с помощью метода светорассеяния, а также определение поверхностного натяжения с использованием прибора Дю-Нуи. Измерение среднего размера частиц латекса с помощью метода светорассеяния основано на рассеянии света латексными частицами. Степень рассеяния зависит от концентрации латекса, радиуса полимерных частиц, оптических свойств среды и длины волны падающего света. Метод Дю-Нуи основан на измерении силы, необходимой для отрыва кольца от поверхности раздела латекс — воздух. Эта сила изменяется в зависимости от поверхностного натяжения. В таблице 2 представлены данные, полученные в ходе исследования коллоидно-химических свойств латексов. Таблица 2 – Коллоидно-химические характеристики латекса Соотношение Средний диаметр Среднее значение мономеров при синтезе частиц поверхностного латекса латекса, нм натяжения σ, мН/м 2МАК:47ММА:51БА 70 41 2МАК:50ММА:48БА 83 40 2МАК:55ММА:43БА 89 39 2МАК:62ММА:36БА 75 42 2МАК:67ММА:31БА 94 39 2МАК:72ММА:26БА 97 39 Исходя из данных, полученных в результате измерений, можно сделать заключение, что с изменением соотношения мономеров в исследуемом интервале в латексе, значения размеров частиц и поверхностного натяжения практически не меняются. 3.3 Гранулирование фармацевтического порошка методом влажная грануляция Важным этапом в разработке твердых лекарственных форм является выбор состава, количества связующего компонента, а также процентное 41 содержание гранулирующей жидкости, так как технологические характеристики гранулята и готовых таблеток зависят от данных показателей. С целью апробировать синтезированный латекс в качестве связующего была создана модельная таблеточная смесь. В состав таблеточной смеси, указанной в таблице 3, входят микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и лактоза, которые выполняют функцию наполнителя. Кукурузный крахмал применялся в качестве разрыхлителя с целью обеспечения равномерного распада таблетки. Аэросил, представляющий собой коллоидный диоксид кремния обладает способностью снижать трение, что способствует равномерному распределению АФС по поверхности таблетки. Метамизол натрия был выбран в качестве модельного лекарственного вещества из-за его широкой доступности. Таблица 3 – Рецепт таблеточной смеси Компонент Масса, г Процент массовый, % Метамизол натрия 83,4 45 МКЦ 7,3 4 Лактоза 87,3 47 Аэросил 2,0 1 Крахмал кукурузный 5,0 3 Итого 185 100 Для получения гранулята таблеточной смеси взвешиваются необходимые компоненты. Смесь АФС и вспомогательных компонентов загружали в Y-образный смеситель «ERWEKA YB-5», подключенный к универсальному приводу ERWEKA AR-403. и проводили перемешивание в течение 5 минут при установленной скорости вращения вала 60 об/мин. К готовой смеси добавляли грануляционную жидкость (синтезированный акриловый латекс) и тщательно перемешивали до равномерного увлажнения смеси. В ходе работы было выбрано количество гранулирующей жидкости 17% по отношению к массе таблеточной смеси, размер сита 0,8 мм. При выбранных параметрах происходило переувлажнение таблеточной смеси, возникала забивка ячеек сеток гранулятора, и в результате проведения ситового анализа выявлено, что при данном размере сита образуется большое количество мелкодисперсной фракции (таблица 4). Количество гранулирующей жидкости было снижено до 10%, однако по результатам ситового анализа установлено, что у полученного гранулята большая часть массы составляла мелкодисперсная фракция (таблица 4). Количество увлажняющей смеси было увеличено до 12%, а также был изменен размер ячеек сита до 2,5 мм. В данных условиях масса была достаточно увлажнена для образования гранул, не забивая при этом ячейки сетки гранулята. Таким образом для дальнейшей работы выбрано количество гранулирующей жидкости 12%. Процесс формирования гранул проводили на универсальном приводе 42 ERWEKA AR 403 с применением насадки «Влажный гранулятор ERWEKA FGS» методом продавливания увлажненной массы фармацевтических порошков через перфорированную поверхность при частоте работы 100 об/мин. Полученные грануляты высушивали в сушильном шкафу при 50-55°С в течение 1 часа. После высушивания образцы гранулятов передавались на ситовой анализ. В соответствии с ОФС.1.1.0015.15 «Ситовой анализ» гранулометрический состав полученных образцов гранулята был определен на анализаторе ситовом CISA RP 200N дважды. МДФ в работе считалась сумма фракций, размер частиц в которых был <250 мкм. В таблице 4 приведены данные о фракционном составе образцов гранулятов, полученных с использованием синтезированного акрилового латекса. Таблица 4 – Результаты определения фракционного состава гранулятов Связующее Количество гранулирующей Концентрация жидкости по связующего, отношению % к массе смеси, % 17 2МАК:72ММА: 26БА 2МАК:67ММА: 31БА 2МАК:62ММА: 36БА 2МАК:55ММА: 43БА 10 10 12 12 Среднее значение массовой доли фракции гранулята, % масс. (n = 2) Размер ячеек сита, мкм 710 500 355 250 180 МДФ, % <180 10 0,80 15,26 20,30 18,28 11,85 27,71 56,40 15 8,44 17,26 15,06 13,25 9,24 36,76 59,00 20 12,87 11,68 12,69 10,27 8,45 44,05 62,40 10 1,96 6,47 4,71 69,41 83,20 15 2,42 8,31 11,15 11,36 8,11 58,64 77,00 20 2,21 6,22 8,43 6,63 5,22 71,29 82,80 10 47,00 10,60 8,60 5,00 3,40 15 33,80 9,40 10,00 5,20 3,80 37,80 46,80 20 39,60 9,80 6,00 5,00 4,00 36,60 44,80 10 49,00 9,00 7,20 4,40 3,80 15 48,40 10,60 6,00 4,60 4,00 26,40 35,00 20 51,20 9,40 4,40 4,20 26,60 35,20 7,45 5,40 7,45 27,80 36,20 27,40 35,60 43 Связующий латекс акрилового сополимера, полученного с соотношением мономеров 2МАК:72ММА:26БА с концентрацией: 1 – 10%, 2 – 15%, 3 – 20% Рисунок 10 – Фракционный состав гранулятов, полученных с использованием связующего различной концентрации Связующий латекс акрилового сополимера, полученного с соотношением мономеров 2МАК:67ММА:31БА с концентрацией: 1 – 10%, 2 – 15%, 3 – 20%. Рисунок 11 – Фракционный состав гранулятов, полученных с использованием связующего различной концентрации 44 Связующий латекс акрилового сополимера, полученного с соотношением мономеров 2МАК:62ММА:36БА с концентрацией: 1 – 10%, 2 – 15%, 3 – 20%. Рисунок 12 – Фракционный состав гранулятов, полученных с использованием связующего различной концентрации Связующий латекс акрилового сополимера, полученного с соотношением мономеров 2МАК:55ММА:43БА с концентрацией: 1 – 10%, 2 – 15%, 3 – 20%. Рисунок 13 – Фракционный состав гранулятов, полученных с использованием связующего различной концентрации 45 В работе устанавливали влияние концентрации связующего на гранулометрический состав. Результаты ситового анализа показали, что повышение содержания акрилового латекса в гранулирующей жидкости не оказывает значимого воздействия на распределение частиц по фракциям. Для оценки зависимости свойств связующего от состава сополимера были синтезированы латексы с различным соотношением мономеров. Установлено, что с увеличением доли бутилакрилата в структуре акрилового латекса не наблюдается изменения содержания мелкодисперсной фракции. Затем образцы гранулятов подвергались опудриванию с использованием смеси, состоящей из кукурузного крахмала и талька в качестве скользящих агентов. Стеарат магния применялся в качестве смазывающего вещества для минимизации трения и облегчения выталкивания таблеток из матрицы пресса. Состав смеси для опудривания и массы компонентов указаны в таблице 5. Таблица 5 – Состав смеси для опудривания гранулятов Компонент Масса, г Процент массовый, % Крахмал 5,0 56 Тальк 3,0 33 Магния стеарат 1,0 11 Итого 8,0 100 3.5 Производство таблетированных лекарственных применением полученных образцов гранулятов форм с Образцы гранулятов применяли для получения круглых двояковыпуклых таблеток без разделительной риски диаметром 14 мм. Таблетирование проводилось с помощью роторного лабораторного пресса SLP-2. В ходе исследования было изучено влияние состава латексного связующего на процесс прессования гранулята в таблетки. Эксперименты проводились с гранулятами, содержащими латекс с различным соотношением мономеров в исходной смеси: 2МАК:72ММА:26БА, 2МАК:67ММА:31БА, 2МАК:62ММА:36БА и 2МАК:55ММА:43БА. Установлено, что при соотношении мономеров 2МАК:72ММА:26БА и 2МАК:67ММА:31БА подбор параметров прессования осуществлялся за короткое время, что обеспечивало стабильное получение таблеток. Однако увеличение доли бутилакрилатных звеньев (составы 2МАК:62ММА:36БА и 2МАК:55ММА:43БА) приводило к увеличению времени, необходимого для настройки режимов прессования. Кроме того, в этих случаях наблюдалось разрушение гранул при попадании в дозатор, что негативно влияло на качество таблетирования. В данной работе исследовалось влияние концентрации связующего латекса на прессуемость. Наилучшие результаты таблетирования были 46 достигнуты при содержании связующего 15%, тогда как снижение концентрации до 10% ухудшало процесс, а увеличение до 20% приводило к наиболее выраженным затруднениям при прессовании. Результаты работы демонстрируют, что повышение содержания бутилакрилатных звеньев в латексе ухудшает прессуемость гранулята, а подходящая концентрация связующего для таблетирования составляет 15%. Рисунок 14 – Внешний вид спрессованных таблеток с использованием латекса акрилового сополимера в качестве связующего 3.6 Определение технологических характеристик таблетированных лекарственных форм Качество таблеток определяется совокупностью физико-химических, технологических и функциональных характеристик, регламентированных фармакопейными стандартами (ОФС.1.4.1.0015.15). Ключевыми параметрами оценки являются: 1. Механическая прочность – способность таблетки сохранять целостность при механических воздействиях (раздавливание, падение), определяемая в соответствии с ОФС "Прочность таблеток на раздавливание". 2. Распадаемость таблеток – способность при соприкосновении с водой (или пищеварительными соками) превращаться в частицы лекарственных и вспомогательных веществ. От времени и характера распадаемости таблетки зависит действие лекарственного вещества. Испытание на распадаемость определяет скорость полного распада таблетки, что важно для обеспечения правильной дозировки ЛВ и эффективности лекарственного средства. 3. Однородность массы – соответствие массы отдельных таблеток установленным допускам, определяемое по ОФС "Однородность массы дозированных лекарственных форм". 4. Однородность дозирования – равномерность распределения действующего вещества в таблетках, контролируемая методами количественного анализа. 47 5. Истираемость – устойчивость поверхности таблетки к механическому износу, оцениваемая в соответствии с ОФС "Истираемость таблеток". 6. Тест на растворение дает информацию о высвобождении ЛВ из таблетки, определяет количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определенный промежуток времени высвободилось в среду растворения. Испытание необходимо для оценки эффективности ЛС и выбора дозировки АФС. 7. Внешний вид – визуальные характеристики (форма, цвет, гладкость поверхности, наличие дефектов), оцениваемые при осмотре невооруженным глазом. В рамках исследования у полученных таблеток были определены технологические характеристики: прочность на истирание, распадаемость и растворение. 3.6.1 Определение прочности на истирание таблеток Испытание таблеток, содержащих синтезированные акриловые сополимеры в качестве связующего в разных концентрациях (10%, 15%, 20%) проводился в соответствии с ОФС.1.4.2.0004.15 «Истираемость таблеток» с использованием аппарата «Тестер истираемости TAR 220» от компании ERWEKA. Результаты испытания прочности полученных таблеток, представлены в таблице 6. 48 Таблица 6 – Результаты испытания прочности к истиранию полученных таблеток Европейская фармапокея Российская фармакопея Средняя Средняя Средняя Средняя Средняя Количество масса масса масса масса Средняя масса масса Связующее связующего, таблеток таблеток таблетки Потеря по таблетки Потеря по таблеток до таблеток % до после после массе, % после массе, % испытания, г после испытания, испытания, испытания, истирания, испытания, г г г % % 2МАК:72ММА :26БА 2МАК:67ММА :31БА 2МАК:62ММА :36БА 2МАК:55ММА :43БА 10 11,244 11,225 99,83 0,17 11,516 11,497 99,83 0,17 15 10,045 9,956 99,11 0,89 10,888 10,861 99,76 0,24 20 9,606 9,511 99,01 0,99 9,986 9,945 99,59 0,41 10 10,832 10,765 99,38 0,62 10,640 10,588 99,51 0,49 15 10,563 10,514 99,54 0,46 10,640 10,603 99,66 0,34 20 9,568 9,418 98,43 1,57 9,874 9,847 99,73 0,27 10 9,891 9,822 99,30 0,70 9,953 9,899 99,45 0,55 15 10,479 10,428 99,51 0,49 10,067 10,019 99,53 0,47 20 11,012 10,967 99,59 0,41 11,708 11,687 99,81 0,19 10 11,053 11,007 99,59 0,41 11,287 11,251 99,69 0,31 15 11,823 11,754 99,42 0,58 11,564 11,326 97,94 2,06 20 10,094 10,048 99,54 0,46 9,758 9,745 99,87 0,13 49 По результатам испытания было установлено, что практически все таблетки, содержащие акриловые сополимеры, прочные и не превысили потери по массе по двум фармакопеям – ЕС (1% потери по массе) и РФ (3% потери по массе). В работе устанавливалось влияние концентрации связующего на прочностные характеристики таблеток, однако статистически значимой зависимости между этими параметрами не выявлено. Один образец таблеток, полученный со связующим состава 20% 2МАК:67ММА:31БА превысил допустимое значение потери по массе, что связанно с недостаточным количеством добавленной гранулирующей жидкости в таблеточную смесь (10% по отношению к массе таблеточной смеси). В данной работе проведено исследование зависимости прочности таблеток от соотношения мономеров в составе латексного связующего. Экспериментальные данные показали, что вариация соотношения мономеров в латексе не оказывает существенного влияния на прочностные свойства таблеток. 3.6.2 Определение лекарственных форм времени полного распада твердых В данном испытании измерялось время распада таблеток, содержащих синтезированные акриловые сополимеры в качестве связующего в разных концентрациях (10%, 15%, 20%) разных количествах гранулирующей жидкости (17%, 10%, 12%). Анализ проводили согласно ФС.1.4.2.0013.15 «Распадаемость таблеток и капсул» на аппарате «Тестер распадаемости ZT 222» компании ERWEKA. Результаты проведенных испытаний представлены в таблице 7. Таблица 7 – Результаты определения времени полного распада таблеток Количество гранулирующей Время Концентрация жидкости по полного Связующее связующего, отношению к распада % массе таблеточной таблеток, мин смеси, % 17 10 17,39 2МАК:72ММА:26БА 10 15 11,35 10 20 9,36 10 10 6,40 2МАК:67ММА:31БА 10 15 7,10 10 20 7,05 50 Продолжение таблицы 7 12 10 8,05 2МАК:62ММА:36БА 12 15 8,44 12 20 9,30 12 10 8,58 2МАК:55ММА:43БА 12 15 8,20 12 20 7,00 В исследовании изучалась зависимость времени полного распада таблетки от количества гранулирующей жидкости. Результаты теста показали, что с увеличением количества гранулирующей жидкости, времени для полного распада таблетки требуется больше. Устанавливалось влияние концентрации связующего на время полного разрушения таблетки. Выявлено, что увеличение концентрации связующего никак не влияет на время распада таблетки. Учитывая разный состав связующего, можно сделать вывод, что увеличением звеньев бутилакрилата в синтезированном акриловом сополимере времени для полного распада таблетки требуется меньше. 3.6.3 Проведение теста растворение для твердых лекарственных форм В соответствии с ОФС 1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых лекарственных форм» анализ на высвобождение ЛВ проводили с использованием аппарата «Тестер растворения DT 620» компании ERWEKA со скоростью вращения мешалки 100 об/мин, среда растворения – вода очищенная. Количественный анализ проводили методом йодометрического титрования (ФС 42-0215-07 «Анальгин»): 1 мл пробы помещали в сухую колбу, добавляли 5 мл этилового спирта 96% и 1,25 мл 0,01 М раствора соляной кислоты, далее титровали 0,005 Н раствором йода без использования индикатора, при перемешивании до появления устойчивой желтой окраски в течение 30 сек. Количественный расчет проводили исходя из того, что 1 мл 0,005 Н раствора йода соответствует 0,8834 мг метамизола натрия. В таблице 8 представлены результаты анализа высвобождения ЛВ из таблетки с разными составами гранулирующей жидкости. 51 Таблица 8 – Результаты анализа высвобождения метамизола натрия из таблетки Связующее 2МАК:72ММА:26БА 2МАК:67ММА:31БА 2МАК:62ММА:36БА Степень высвобождения Q, % 2МАК:55ММА:43БА Степень высвобождения метамизола Количество из таблеток Q, % гранулирующей Концентрац жидкости по Время отбора пробы, мин ия отношению к связующего массе ,% 10 20 30 40 50 60 таблеточной смеси, % 17 10 28,57 57,14 85,71 100 100 100 10 15 29,41 47,06 64,71 82,35 94,12 100 10 20 58,82 100 100 100 100 10 10 77,78 88,89 100 100 100 10 15 58,33 79,17 87,50 100 100 100 10 20 82,35 94,12 100 100 100 12 10 72,73 86,36 95,45 100 100 100 12 15 65,22 95,65 100 100 100 12 20 40,00 84,00 100 100 100 12 10 60,00 92,00 100 100 100 12 15 62,96 88,89 96,30 100 100 12 20 44,44 83,33 100 100 100 - 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 0 10 20 30 40 50 60 70 Время, мин Связующий латекс акрилового сополимера, полученного с соотношением мономеров 2МАК:72ММА:26БА с концентрацией: 1 – 10%, 2 – 15%, 3 – 20% Рисунок 15 – Графики высвобождения метамизола натрия из таблеток, содержащих связующие различного состава Степень высвобождения Q, % 52 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 0 10 20 30 40 50 60 70 Время, мин Степень высвобождения Q, % Связующий латекс акрилового сополимера, полученного с соотношением мономеров 2МАК:67ММА:31БА с концентрацией: 1 – 10%, 2 – 15%, 3 – 20%. Рисунок 16 – Графики высвобождения метамизола натрия из таблеток, содержащих связующие различного состава 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 0 10 20 30 40 50 60 70 Время, мин Связующий латекс акрилового сополимера, полученного с соотношением мономеров 2МАК:62ММА:36БА с концентрацией: 1 – 10%, 2 – 15%, 3 – 20% Рисунок 18 – Графики высвобождения метамизола натрия из таблеток, содержащих связующие различного состава 53 Связующий латекс акрилового сополимера, полученного с соотношением мономеров 2МАК:55ММА:43БА с концентрацией: 1 – 10%, 2 – 15%, 3 – 20% Рисунок 18 – Графики высвобождения метамизола натрия из таблеток, содержащих связующие различного состава Графики, характеризующие скорость высвобождения АФС из таблеток на основе связующего состава 2МАК:72ММА:26БА в разных концентрациях и количествах (рисунок 16) показывают, что при содержании гранулирующей жидкости 17% метамизол натрия растворяется медленнее. Для получения таблеток с концентрацией связующего 15% и 20% количество гранулирующей жидкости было снижено до 10%. По графикам 2 и 3 можно сделать вывод, что с увеличением концентрации связующего высвобождение анальгина происходит быстрее. Исходя из графиков высвобождения анальгина из таблеток, содержащих связующее состава 2МАК:67ММА:31БА (количество гранулирующей жидкости 10%) в разных концентрациях (рисунок 16) можно сделать вывод, что с увеличением концентрации связующего с 10% до 15% времени для полного высвобождения метамизола натрия требуется больше, при этом с дальнейшим увеличением концентрации связующего до 20% приводит к ускорению растворения ЛС. Во время апробации латекса, соотношение мономеров которого 2МАК:62ММА:36БА, количество гранулирующей жидкости было увеличено до 12%, что не повлияло на скорость растворения анальгина. По результатам эксперимента (рисунок 17) можно сделать вывод, что увеличение концентрации связующего с 10% до 15% способствует более быстрому высвобождению АФС, а при концентрации латекса 20% растворение 54 анальгина незначительно замедляется. На рисунке 18 проиллюстрировано время высвобождения метамизола натрия из таблеток, полученных с использованием латекса состава 2МАК:55ММА:43БА (количество гранулирующей жидкости 12%). Установлено, что изменение концентрации связующего не влияет на изменение скорости растворения метамизола натрия. 55 4 Выводы Синтезированы латексы карбоксилсодержащих метилметакрилатных и бутилакрилатных сополимеров при различных соотношениях мономеров, определены их коллоидно-химические свойства. Установлено, что при заданном интервале варьирования соотношения мономеров значения размеров латексных частиц и поверхностного натяжения практически не меняются. Синтезированные латексы были апробированы в качестве связующих для грануляции таблеточной смеси в разных концентрациях (10%, 15%, 20%). В результате апробирования акрилового латекса в качестве связующего состава 2МАК:72ММА:26БА в количестве грануляционной жидкости 17% и 10% показано, что количество мелкодисперсной фракции в данных условиях слишком велико. Аналогичные результаты получены при испытании связующего, соотношение мономеров которого 2МАК:67ММА:31БА. Увеличение количества гранулирующей жидкости до 12% во время апробации латексов состава 2МАК:62ММА:36БА и 2МАК:55ММА:43БА в качестве связующего, способствует значительному снижению массовой доли мелкодисперсной фракции. По результатам ситового анализа в каждом образце гранулята не зафиксировано влияния концентрации связующего и изменения соотношения мономеров акрилового латекса на фракционный состав. Таблетированные лекарственные формы на основе данных гранулятов соответствуют требованиям прочности на истираемость (средняя масса практически всех таблеток после испытания составила >99%), установленные в фармакопейной статье. Доказано, что повышение количества гранулирующей жидкости увеличиваеи время распада таблетки, при этом концентрация связующего и изменение соотношения мономеров в акриловом сополимере значительно не влияет на время распада. В результате проведения теста на растворение определено, что время высвобождения АФС из таблеточной лекарственной формы не зависит от количества гранулирующей жидкости, концентрации связующего и варьирования соотношения мономеров акрилового латекса в исследуемом диапазоне. По результатам работы для дальнейших исследований рекомендуется к применению для гранулирования фармацевтических порошков латекс акрилового сополимера, полученный при соотношении мономеров 2МАК:62ММА:36БА с концентрацией 15% и в количестве гранулирующей жидкости 12% по отношению к массе таблеточной смеси. 56 Список литературных источников 1. Stuart L. Pharmaceutical Granulation Processes, Mechanism, and the Use of Binders / Cantor, L. A. Larry L. Augsburger // Pharmaceutical Dosage Forms Tablets: электронный журнал. – Режим доступа: https://www.researchgate.net/publication/262049187_Pharmaceutical_Gran ulation_Processes_Mechanism_and_the_Use_of_Binders?enrichId=rgreq784a617d1219a80ea7a89e7b19b8992bXXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzI2MjA0OTE4NztBUzoxMTc3NT gxMjU2Nzg1OTJAMTQwNTA4NzEzMzYyNw==&el=1_x_2&_esc=publi cationCoverPdf. – Дата публикации: 2008 2. Чуешов В.И. Технология лекарств промышленного производства: в 2 ч. Ч. 1 / В. И. Чуешов, Е.В. Гладух, И.В. Сайко и др.- Винница: Нова Книга, 2014. - 696 с. 3. Технология влажного гранулирования в промышленной фармации. [Электронный ресурс] Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/tehnologiya-vlazhnogo-granulirovaniya-vpromyshlennoy-farmatsii/viewer (дата обращения 01.10.24) 4. Hansuld, E. M. A review of monitoring methods for pharmaceutical wet granulation / L. Briens // International Journal of Pharmaceutics : электронный журнал. – Режим доступа: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378517314004475? via=ihub. – Дата публикации: 10.09.2014. 5. Thomas Durig Binders in Wet Granulation / Ajit S. Narang and Sherif I.F. Badawy, Kapish Karan // Handbook of Pharmaceutical Wet Granulation: Theory and Practice in a Quality by Design Paradigm, Ashland LLC, Wilmington, DE, United States, 2019 6. A. N. Aniket Nikam A Systematic Overview of Eudragit® Based Copolymer for Smart Healthcare / P. R. S. Priya Ranjan Sahoo, S. M. Shubham Musale [и др.] // Pharmaceutics: электронный журнал. – Режим доступа: https://www.mdpi.com/1999-4923/15/2/587. – Дата публикации: 09.02.2023. 7. N. P. Ch. Niranjan Patra Pharmaceutical significance of Eudragit: A review / R. P. Richa Priya, S. S. Suryakanta Swain [и др.] // Future Journal of Pharmaceutical Sciences: электронный журнал. – Режим доступа: https://www.sciencedirect.com/browse/journals-and-books. – Дата публикации: 09.03.2017. 8. Roland Bodmeier Mechanical Properties of Dry and Wet Cellulosic and Acrylic Films Prepared from Aqueous Colloidal Polymer Dispersions Used in the Coating of Solid Dosage Forms / R. B. Roland Bodmeier, O. P. Ornlaksana Paeratakul // Pharmaceutical Research: электронный журнал. – Режим доступа: https://rd.springer.com/journal/11095?. – Дата публикации: 10.01.1994. 57 9. C. W. Chen-Chao Wang Mechanical Properties of Single Pellets Containing Acrylic Polymers / C. W. Chen-Chao Wang, G. Z. Guohua Zhang, N. S. Navnit H. Shah [и др.] // Pharmaceutical Development and Technology : электронный журнал. – URL: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/10837459609029896. – Дата публикации: 29.04.1996. 10.Abbaspour MR, A. M. Preparation and characterization of ibuprofen pellets based on Eudragit RS PO and RL PO or their combination / A. M. Abbaspour MR, S. F. Sadeghi F // International Journal of Pharmaceutics : электронный журнал. – Режим доступа: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378517305004990? via=ihub. – Дата публикации: 13.09.2005. 11.A. Akhgari, A. A. Combination of time-dependent and pH-dependent polymethacrylates as a single coating formulation for colonic delivery of indomethacin pellets / A. A. A. Akhgari, F. S. F. Sadeghi, H. A. H. Afrasiabi Garekani // International Journal of Pharmaceutics : электронный журнал. – Режим доступа: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378517306003644. – Дата публикации: 31.08.2006 12.Golam Kibria, G. K. Effect of plasticizer on release kinetics of diclofenac sodium pellets coated with Eudragit RS 30 D / G. K. Golam Kibria, M. A. R. Monzurul Amin Roni // AAPS PharmSciTech : электронный журнал. – URL: https://www.aaps.org/education-and-research/journals/aapspharmscitech. – Дата публикации: 20.12.2008. 13. Raghavendra C. Mundargi, pH-Sensitive oral insulin delivery systems using Eudragit microspheres / C. M. Raghavendra C. Mundargi, V.R. Vidhya Rangaswamy, M. A. Tejraj M. Aminabhavi // Drug Development and Industrial Pharmacy: электронный журнал. – Режим доступа: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/03639045.2011.552908. – Дата публикации: 21.03.2011. 14.D. S. D. Silvestri Acrylic Copolymers as Candidates for Drug-Eluting Coating of Vascular Stents / C. C. C. Cristallini, P. G. P. Giusti [и др.] // Sage Journals: электронный журнал. – Режим доступа: https://iris.polito.it/handle/11583/1859976. – Дата публикации: 25.11.2008 15.H. P. Hongyu Piao Development of an osmotically-driven pellet coated with acrylic copolymers (Eudragit® RS 30 D) for the sustained release of oxymatrine, a freely water soluble drug used to treat stress ulcers (I): in vitro and in vivo evaluation in rabbits / S. L. Shihong Liu, H. P. Hongze Piao [и др.] // Drug Development and Industrial Pharmacy: электронный журнал. – Режим доступа: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/03639045.2012.707206. – Дата публикации: 09.08.2012. 58 16.Blackley, D. C. Polymer Latices: Science and technology Volume 2: Types of latices / D. C. Blackley. – Glasgow: Chapman & Hall, 1997. – 577 с. – ISBN 978-94-011-5866-4. 17.Клюжин, Е. С. Полиакриловые дисперсии для адгезивных и пленкообразующих композиций, получение, свойства и применение: специальность 05.17.06 – технология и переработка полимеров и композитов: диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук / Клюжин Евгений Сидорович. – Москва, 2015. – 213 с. 18.Еркова JI. Н., Чечик О. С. Латексы. - Л.: Химия, 1983. - 224 с., ил. 19.Туров Б.С. Методы получения и анализа синтетического каучука и пластмасс: Учебное пособие / Б. С. Туров, Н. М. Миронова, О. К. Швецов. – 5-е изд., перераб. и доп. // Яросл. гос. техн. ун-т. - Ярославль, 2000. – 80 с. 20.ГОСТ 20370-74 Эфир метиловый метакриловой кислоты.Технические условия 21.Метакриловая кислота. Большая российская энциклопедия [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://bigenc.ru/c/metakrilovaiakislota-9f66dc 22.Бутилакрилат – [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://jamorin.com/ru/products/n-butilakrilat-nba/ 23.ГОСТ 4146—74 Реактивы. Калий надсернокислый. Технические условия 24.Ронгалит [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://himkompleks.ru/rongalit-s 25. ГОСТ 8433-81 Вещества вспомогательные ОП-7 и ОП-10. Технические условия. 26. Лаурилсульфат натрия - [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://atamanchemicals.com/sodium-lauryl-sulfate_u24805/?lang=RU 27. ФС 42-0215-07 Анальгин, 2007, - 6 с. 28.ОФС.1.4.2.0032 Ситовой анализ, 2015, -11 с. 29.ОФС.1.4.2.0004.15 Истираемость таблеток, 2015, - 4 с. 30.ОФС.1.4.2.0013.15 Распадаемость таблеток и капсул, 2015, - 4 с. 31.ОФС.1.4.2.0014 Растворение для твёрдых дозированных лекарственных форм, 2014, - 28 с.
