Калибровка средств измерений с учетом GMP. ООО «ТНК СИЛМА» Инженер КИПиА Руденко А.А. Калибровка средств измерений совокупность операций, выполняемых в целях определения действительных значений метрологических характеристик средств измерений (Федеральный закон от 26 июня 2008 г. N 102-ФЗ "Об обеспечении единства измерений") Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза» 3.40. Точность и рабочий диапазон весов и других средств измерений должны соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются. 3.41. Калибровка и поверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов должна проводиться с определенной периодичностью соответствующими методами. Необходимо оформлять и сохранять записи таких испытаний. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза" 5.3. Калибровка 5.30. Калибровку контрольно-измерительного и аналитического оборудования (в том числе весов, приборов для мониторинга), имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС, следует проводить в соответствии с письменными инструкциями и установленным графиком. 5.31. Калибровку следует проводить с использованием стандартных образцов, прослеживаемых до соответствующих сертифицированных стандартных образцов (если таковые существуют). 5.32. Записи проведения калибровок должны сохраняться. 5.33. Текущий статус калибровки критического оборудования должен быть известен и доступен для его проверки. 5.34. Не следует использовать приборы, не соответствующие критериям калибровки. 5.35. Отклонения от утвержденных стандартов калибровки для критических приборов необходимо расследовать, чтобы определить, повлияло ли это на качество промежуточной продукции и АФС, произведенных с использованием данного оборудования после его последней успешной калибровки. Рассмотрим калибровку средств измерений с учетом требований GMP на примере калибровки весов, применяемых в производстве и контроле качества лекарственных средств. Периодичность калибровки весов, применяемых в производстве и контроле качества лекарственных средств. Данный вопрос носит весьма оживленный и острый характер. Споры о калибровке весов, и особенно весов с автоматической калибровкой встроенной гирей или весов с самокалибровкой, возникают практически при каждой инспекции на соответствие GMP. Зачастую, инспектора и специалисты компаний, не находят в требованиях GMP должной опоры, для обоснования своей позиции по периодичности калибровки средств измерений. Давайте попробуем разобраться! Критичность операций по взвешиванию отражена в пунктах 3.40, 3.41 и 5.33 GMP. В соответствии с этими требованиями: • погрешность весов должна соответствовать производственным и контрольным операциям, для которых они применяются (3.40); • периодичность калибровки весов необходимо установить в письменной процедуре, а результат калибровки оформлять документально (3.41); • необходимо проводить независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты таких проверок необходимо оформлять документально (5.33). В соответствии с рекомендациями ISPE, оборудование, отнесенное к критическому в отношении качества лекарственных средств, подвергается более частой калибровке и техническому обслуживанию. А управление и документальное оформление таких процедур требует соответствующей квалификации и практического опыта. При этом, определяя периодичность калибровки, во внимание, как правило, принимаются: • рекомендации производителя оборудования (средства измерения); • сложившаяся практика в компании при работе с критическими системами и оборудованием; • сложность процедур калибровки и ее стоимость; • требования к компетентности обслуживающего персонала; • способы и методы поддержания оборудования в квалифицированном состоянии; • характер и количество изменений, которые вносятся в систему. В любом случае, если принимать во внимание требования GMP ВОЗ, в компании необходимо задать интервал значений, в пределах которого результаты измерений будут считаться Первопричина непонимания между специалистами связана со сложностью понятий «поверка», «калибровка», «юстировка» и «проверка». Взаимосвязь этих понятий представлена на следующем слайде. Другими словами, закладываемое инспекторами понятие «калибровка» весов в международной практике носит несколько иной характер, а именно «проверка с помощью внешней гири», необходимая для подтверждения точности шкалы деления весов на момент взвешивания, а никак ни для подтверждения метрологических характеристик. Иногда в качестве синонима термина «проверка весов с помощью внешней гири» используются термины «контроль точности показаний весов» или «оценка погрешности нагруженных весов». Т.е. с заданной периодичностью проводятся проверки весов с помощью внешней гири, при необходимости юстировка (регулировка). По межкалибровочным интервалам (или при превышении допустимой погрешности при проверке и юстировке) проводится калибровка и поверка (не менее одного раза в год). В соответствии с п. 7.1.3 ISO 10012:2003, необходимо оценить целесообразность защиты весов от несанкционированной юстировки с применением защитной пломбы. Факторы, влияющие на весы при их эксплуатации В соответствии с европейской Директивой 90/384/ЕЕС, принцип взвешивания основан на измерении силы тяжести, действующей на взвешиваемое тело. Точность взвешивания – это степень приближения результатов измерения к некоторому действительному значению физической величины. Чем меньше погрешность, тем выше точность. При этом обязательно существует погрешность взвешивания, причинами которой могут быть различные факторы. А условия эксплуатации весов в фармацевтической промышленности могут значительно влиять на величину фактической погрешности. В таблице приведены некоторые факторы, влияющие на точность взвешивания. Факторы влияния Горизонтальность положения весов (например, при перестановке с одного рабочего стола на другой в пределах одного помещения) Перенос весов на другое рабочее место (например, с одного этажа на другой) Правильность выбора места для установки весов Характеристика влияния Установка весов по уровню необходима для того, чтобы сила тяжести, действующая на взвешиваемый груз, и уравновешивающая сила были встречно направлены по одной оси. В противном случае измеряется лишь доля силы тяжести пропорциональная косинусу угла наклона На разных этажах при взвешивании одного и того же объекта будут получаться разные результаты. Особенно заметно это влияние на показаниях аналитических весов Прочность основания, прямые солнечные лучи и источники нагрева или охлаждения оказывают значительное влияние на точность измерений Чем больше взвешиваемая нагрузка и изменение температуры, с момента последней проверки, тем выше погрешность измерения. Таким образом, если в помещении, в котором используются весы, не поддерживается постоянная температура (20±2 °С), тогда изменение температуры даже на 4-5 °С из-за присутствия персонала, работы оборудования, излучающего тепло, колебания режима отопления помещений, за несколько часов может увеличить фактическую погрешность весов в 4-6 раз. Как правило, величина допустимой погрешности при этом не превышается Изменение температуры окружающего воздуха Прецизионные весы меньше подвержены влиянию температурного дрейфа, в пределах рабочего диапазона температур однако микровесы чувствуют изменение температуры даже на 1°С. Даже при неизменной температуре, изменения влажности и давления Изменение относительной влажности и приводят к изменению плотности воздуха. При этом меняется выталкивающая атмосферного давления (перепады давлений в сила, действующая на взвешиваемый объект, и, следовательно, меняются «чистых» помещениях) показания весов Очистка может привести к нарушению горизонтального положения весов и весовой платформы. Для уменьшения циклов очистки, рекомендуется Необходимость периодической очистки при взвешивать компоненты в оттарированных емкостях или полиэтиленовых санитарной подготовке производства пакетах Изменение свойств материалов и характеристик электронных компонентов весов С учетом фактора вибрации от работающего оборудования, возможной (т.н. процесс старения) запыленности и влияния детергентов при очистке рабочих поверхностей весов Периодичность проверки с помощью внешней гири во многом зависит от точности весов, критичности операций по взвешиванию и параметров рабочей среды, в которой весы эксплуатируются. Обоснованная периодичность может быть разной – несколько раз за смену, ежедневно при первом взвешивании, еженедельно, ежеквартально и т.п. При этом возникает вопрос, почему устойчивым требованием инспектора является именно ежесменная проверка весов с помощью внешней гири перед первым взвешиванием? Представим ситуацию: на производственном участке, выявляется факт несоответствующей точности весов, используемых для подготовки навесок субстанций. Подобного рода отклонение необходимо рассматривать как критическое (несоответствие п. 3.40 GMP). Что это означает на практике? – Необходимость изолирования всей продукции, изготовленной с применением таких весов, от момента возникновения отклонения до окончания процедуры расследования. За соответствие мы можем принимать только дату (время) последней проверки. Т.е. это могут быть и вчерашние результаты, и за неделю, месяц и даже за квартал. Отклонение потребует тщательной оценки (п. 5.39, 5.62 GMP) по каждой изготовленной за такой период серии, и как следствие приведет к значительной потере времени на этапе принятия решений и дополнительным затратам на переконтроль (п. 5.64 GMP) и/или мониторинг стабильности (п. 6.30 GMP). Другая ситуация, – не проводя частой проверки аналитических весов в Отделе контроля качества (ОКК), каким образом можно подтвердить факт надежности и достоверности результата контроля качества? На каких данных будем основываться при расследовании ООS? Не подтвердив точность шкалы деления весов в момент испытаний, мы не сможем подтвердить надежность и достоверность результата ОКК, а в соответствии с ISO 17025 это потребует отзыва результатов контроля за весь период неопределенности, а по факту и всех «отличившихся» серий продукции согласно п. 8.11 GMP. Далее, всю возвращенную продукцию с учетом п. 5.65 GMP вероятнее всего придется уничтожить. Получается, что сэкономив одну-две минуты оператора, мы рискуем потерять значительно больше, учитывая серьезность возможных последствий и высокую вероятность разбалансировки весов при их эксплуатации, очистке и/или долгом простое. Поэтому, для весов, применяемых в фармацевтической компании, общепринятым считается проведение ежесменной проверки с помощью внешней (проверочной, юстировочной) гири. И чем точнее весы и выше требования к точности получаемого результата, тем чаще нужно контролировать точность взвешивания весов. При надлежащем обосновании, приемлемым может считаться выбор иной периодичности проверки в соответствии с таблицей . Несколько раз за смену При проведении критических взвешиваний, требующих большой точности. Или, например, при взвешивании ингредиента лекарственной формы, составляющего менее 1-3 % от общей массы (объема) Ежесменно Общепринятая практика для весов, применяемых на основных этапах изготовления и контроля качества ЛС Один-два раза в неделю (месяц) Для весов, которые используются в некритических вспомогательных процессах (например, выдача контейнеров сырья со склада, взвешивание ингредиентов, составляющих более 50% по массе и т.д.). При этом, для весов, легко сдвигаемых с места или для не часто используемых весов,– это уже не применимо Однако, такой подход потребует наличия четкой системы идентификации критических и некритических весов, с последующим периодическим подтверждением эффективности принятой системы маркировки и отслеживания периодичности проверки. Любая операция по проверке является строгой последовательностью определенных действий. Как правило, при эксплуатации весов выполнять проверку доверяют пользователям. В свою очередь пользователи должны пройти специальное обучение по утвержденной СОП, иметь опыт и периодически подтверждать свои навыки. Результаты проверки необходимо регистрировать в журналах соответствующей формы. Требования к внешней гире В международной практике, требования к проверочным (юстировочным) гирям, установлены рекомендациями OIML R111-1 «Weight of classes Ex, Mx. Part 1: Metrological and technical requirements, 2004 (E)», которые требуют соответствия не только по метрологическим характеристикам, но и по плотности материала, шероховатости поверхности и магнитной восприимчивости. При этом, метролог компании, может самостоятельно аттестовать все применяемые гири, без привлечения государственного поверителя. В отечественной практике, требования к гирям установлены в ГОСТ 7328-2001 (ДСТУ ГОСТ 7328:2003), и все проверочные (юстировочные) гири требуют периодической внешней калибровки и поверки. Класс точности и номинальную массу используемой гири указывает изготовитель весов, и такие сведения приводятся в паспорте или руководстве по эксплуатации на весы. Правило, которого придерживается большинство изготовителей весов, можно сформулировать следующим образом: вклад гири в погрешность весов не должен превышать цены деления весов. Какую гирю целесообразно использовать – необходимо определить метрологу предприятия для каждых конкретных весов. Как правило, масса проверочной гири составляет 80-100% от наибольшего предела взвешивания (НПВ) весов. При этом действуют следующие правила: Чем ближе масса гири к той нагрузке, которую предстоит пользователю взвешивать, тем точнее будут взвешивания на этой нагрузке; Чем меньше масса гири по сравнению с НПВ, тем большая погрешность будет на НПВ. Комплект проверочных гирь, суммарная масса которых равна наибольшему пределу взвешивания, всегда должен находиться рядом с весами, с тем, чтобы температура гирь и весов были одинаковыми (особенно это важно для весов специального класса). Все гири должны находиться в футляре и брать в руки каждую из них следует в перчатке, салфеткой или пинцетом. Особенности по современным весам с встроенной гирей Практически все специалисты в фармацевтической отрасли согласны, что лучший путь совершенствования – это исключение человека из любого процесса. И часто можно услышать мнение, что с появлением весов со встроенным механизмом проверки внутренней гирей, ожидания инспекторов о проверке внешней гирей являются устаревшим требованием (рисунок ниже). Так ли это? Есть ли уверенность в работоспособности автоматизированных средств измерений, учитывая сложность их подтверждения? И на самом деле, гиря для ежесменных проверок может быть встроенной (устройство юстировки со встроенной гирей). Масса встроенной гири и ее точность определяются характеристиками внешней гири, от которой была передана – записана в память весов, масса, и влиянием случайной составляющей погрешности самих весов. Тем не менее, учитывая характер всего вышесказанного, для подтверждения работоспособности механизма юстировки со встроенной гирей, все же целесообразно проводить частые проверки с помощью внешней гири. В свою очередь, для весов с самоюстировкой (самокалибровкой), принцип системы FACT основан на мониторинге изменений температуры окружающей среды с помощью встроенной термопары, и при достижении порогового значения температуры система самостоятельно запускает калибровку. Однако это не устраняет влияния на весы других факторов .И соответственно, пока работоспособность системы самокалибровки не подтверждена документально, целесообразно ежесменно проводить проверку с помощью внешней гири, после подтверждения – определяться уже по данным полученным при квалификации, исходя из критичности операций взвешивания.
