«С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 1 из 13 + ОП: ТФП Кафедра: Фармацевтическая технология Методические рекомендации для практического занятия Тема: Таблетки. Изучение физико-химических и технологических свойств порошков и гранулята. Оценка качества гранулята. Получение таблеток с использованием гранулирования. Оценка качества. Получение таблеток прямым прессованием веществ. Покрытие таблеток оболочками. Оценка качества таблеток. Микродраже. Спансулы. Драже. Желатиновые капсулы: мягкие и твердые. Получение и оценка качества капсул. Микрокапсулы. Курс: 3 Дисциплина: Промышленная технология лекарств «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 2 из 13 Таблетки. Изучение физико-химических и технологических свойств порошков и гранулята. Оценка качества гранулята. Получение таблеток с использованием гранулирования. Оценка качества. Получение таблеток прямым прессованием веществ. Покрытие таблеток оболочками. Оценка качества таблеток. Информационный блок: Твердые лекарственные формы. К твердым ЛФ относятся сборы, порошки, таблетки, драже, гранулы и некоторые кондитерские ЛФ. Таблетки – твердая дозированная ЛФ, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс и предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения. При приеме внутрь таблетки запивают водой, иногда их предварительно растворяют в воде. По способу получения таблетки подразделяют на 2 типа: прессованные (методом прессования – подавляющее большинство) и тритурационные (методом формования – 1-2%, нитроглицерин). Первые сведения о таблетках: 1844г. – в Англии заявлен патент на получение таблеток калия гидрокарбоната методом прессования. 1846г. – наложено производство таблеток в США, Франции, Швейцарии, Германии. 1895г. – открыто первое таблеточное производство в России на заводе военно-врачебных заготовлений в Петербурге (ныне ЛПО «Прогресс»). 1900г. – первое научное исследование, посвященное таблеткам – диссертация профессора Л.Ф.Ильина. 1901г. – таблетка как дозированная ЛФ включена в Шведскую фармакопею VII. С этого времени она официально признана во всех странах мира. В настоящее время таблетки составляют около 80% общего объема ЛФ. Характеристика. Круглой формы с плоской или двояковыпуклой торцевой поверхностью. Размер от 3 до 25мм в диаметре. Таблетки диаметром > 25 мм называются брикетами. Таблетки диметром > 9мм имеют одну или 2 + риски для деления на 2 или 4 части, чтобы варьировать дозировку лекарственного вещества. Масса таблеток от 0,05 до 0,6г определяется дозировкой лекарственного вещества. Назначение: перорально, всасывается слизистой оболочкой желудка или кишечника; сублингвально – всасывается слизистой оболочкой полости рта; асептически приготовленные и используемые для получения инъекционных растворов или применяемые для имплантации; используемые для приготовления растворов для полосканий, спринцеваний и др.; прессованные уретральные, вагинальные и ректальные ЛФ. Как и другие ЛФ, таблетки имеют свои (+) и (-) стороны. К ним (+) качествам таблеткам относятся: а) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток; б) точность дозирования лекарственных веществ; в) портативность таблеток, позволяющая быстро отпустить необходимые большому ЛП и облегчающая работу аптек по транспортировке и хранению; г) длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии; д) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах). Это достигается наложением оболочек из сахара; какао; шоколада; е) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физикохимическим свойствам в др. формах; «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 3 из 13 ж) локализация действия ЛП. Это свойство достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде; з) пролонгирование действие лекарственных веществ; и) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток; к) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей. Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков: а) при хранении таблетки могут терять свою распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться; б) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтические ценности, иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую); в) отдельные ЛП (NaBr и KBr) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек. Недостаток этот устраним, такие таблетки перед приемом измельчают и растворяют в определенном количестве воды; г) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки. В зависимости от назначения и способа применения различают следующие виды таблеток: 1. Oriblettae – применяемые перорально. 2. Solublettae – используемые для приготовления полосканий, спринцеваний и других растворов, применяемых в медицинской практике. 3. Injectablettae – асептически приготовленные. 4. Resoriblettae – всасывающиеся слизистой оболочкой рта. 5. Implantablettae – используемые для имплантации. 6. Dulliblettae – сладкого вкуса, применяемые в детской практике. 7. Bacilli, boli, uretratoria, vagitoria – прессованные уретральные и вагинальные. Таблетки для орального применения могут быть классифицированы как: – таблетки без оболочки; – таблетки, покрытые оболочкой; – таблетки «шипучие»; – таблетки растворимые; – таблетки диспергированные; – таблетки, диспергированные в роговой полости; – таблетки с модифицированным высвобождением; – таблетки кишечно-растворимые; – таблетки для применения в полости рта; – оральные лиофилизаты. По способу приготовления таблетки делятся на: прессованные – Tabulettae compressae; формованные – Tabulettae friabiles. Для большинства фармацевтических препаратов технология производства таблеток состоит из следующих разрозненных операций: взвешивания исходного материала, измельчения, просеивания, смешивания, грануляции, таблетирования (прессования), нанесения покрытия. Некоторые из перечисленных операций при производстве таблеток могут отсутствовать. Производство таблеток начинается с изучения свойств исходных веществ, которые во многом определяют рациональный способ таблетирования, выбор ассортимента и количества вспомогательных веществ. Как действующие материалы применяют сыпучие вещества в виде порошкообразных (размер частиц до 0,2 мм) или гранулированных (размер частиц от 0,1 до 3 мм) частиц, которые имеют определенные физико-химические и технологические свойства. Физикохимические свойства порошкообразных веществ включают в себя форму и размеры кристаллических частиц, удельную, контактную поверхность и истинную плотность порошков, коэффициент контактного трения, наличие кристаллизационной воды, растворимость, смачиваемость, гигроскопичность и др. Порошкообразные действующие вещества являются грубодисперсными системами и имеют частицы разных форм и размеров. Большинство из них является кристаллическими системами; аморфное состояние встречается реже. Частицы порошков чаще всего бывают анизодиаметрическими (несимметричные, разноосные). Они могут быть удлинённой формы, когда длина значительно превышает ширину (палочки, иголки и др.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, листочки, и т. п.). Меньшая часть порошкообразных веществ имеет изодиаметрические частицы (симметричные, равноосные) – шарообразной формы, кубики, октаэдры и т. п. Форма и размер «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 4 из 13 частиц порошков зависят: у кристаллических веществ от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации, у измельченных растительных материалов – от анатомо-морфологических особенностей измельченных органов растений и типа измельчающей машины. Известно много способов определения формы и размеров частиц дисперсных систем: ситовой, микроскопический, седиментационный, адсорбционный, рентгеноструктурный и др. Наиболее распространенным методом является изучение этих свойств с помощью оптического или электронного микроскопов. Форму частиц определяют по отношению их средней длины к средней ширине – так называемый фактор формы. Существует шесть кристаллических систем: кубическая, гексагональная, тетрагональная, ромбическая, моноклиническая, триклиническая. Среди действующих веществ, которые используются для производства таблеток, значительное место занимают кристаллогидраты. Их поведение в технологическом процессе получения таблеток различно, и в ряде случаев требует особенных подходов при проведении любой технологический стадии. Так, для некоторых веществ нужны специальные условия сушки: без нагревания или при температуре, не выше 30ºС; некоторые прессуются в таблетки непосредственно без вспомогательных веществ и др. Кристаллизационная вода играет важную роль в образовании кристалла, определяя его структуру. Химические методы определения расположения кристаллизационной воды недостаточно объективны, и только рентгеноструктурный анализ позволяет установить количество и положение ее молекул. От наличия кристаллизационной воды зависит явление «цементации», то есть увеличение времени распадаемости таблеток. Одним из важнейших физико-химических свойств действующих порошкообразных веществ, которые определяют поверхностную активность частиц количественно, является способность твердой поверхности взаимодействовать с различными жидкими средами, то есть лиофильность, а при взаимодействии с водой – гидрофильность. Физико-химические характеристики таблетируемых масс находятся в тесной взаимосвязи с технологическими свойствами порошкообразных веществ, такими как: фракционный (гранулометрический состав), насыпной объем, сыпучесть, угол естественного откоса, сила выталкивания, стойкость таблеток к раздавливанию, содержание влаги, время распадаемости. Соответственно, степень измельченности порошка выражают следующими терминами: Грубый порошок – не менее 95% массы порошка должно проходить через сито номером 1400 и не более 40% массы порошка - через сито номером 355. Средне-мелкий порошок – не менее 95% массы порошка должно проходить через сито номером 355 и не более 40% массы порошка - через сито номером 180. Мелкий порошок – не менее 95% массы порошка должно проходить через сито номером 180 и не более 40% массы порошка - через сито номером 125. Очень мелкий порошок – не менее 95% массы порошка должно проходить через сито номером 125 и не более 40% массы порошка - через сито номером 90. Если такие параметры не могут быть использованы, измельченность порошка выражают отношением массы порошка, который прошел через сито (сита), к общей массе испытуемого порошка, в процентах (м/м). Если указан один номер сита, то не менее 97% массы порошка должно проходить через указанное сито, если нет других указаний в частной статье. Для определения измельченности порошка собирают сита, порошок полностью просеивают и взвешивают каждую фракцию. Насыпная плотность порошков – отношение массы неуплотненного образца к его объему, включая и междучастичный свободный объем. Насыпная плотность зависит как от плотности частичек порошка, так и от пространственного расположения частичек в слое порошка. Насыпную плотность выражают в граммах на миллилитр, хотя Международная Единица выражается в килограммах на метр кубический (1 г/мл = 1000 кг/м3 ), поскольку измерения проводят с помощью цилиндра. Насыпную плотность можно также выражать в граммах на сантиметр кубический (г/см3 ). Способность порошков к увеличению объема зависит от приготовления, обработки, хранения, а также от обращения с пробой. Частички могут быть упакованы по диапазону насыпной плотности и больше того, наименьшее нарушение порошкового слоя может привести к изменению насыпной «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 5 из 13 плотности. Поэтому насыпную плотность порошков очень часто тяжело измерить с хорошей воспроизводимостью и при представлении результатов важно указывать условия проведения испытания. Плотность после усадки – увеличенная насыпная плотность, которая достигается механическим встряхиванием образца порошка в резервуаре. Насыпную плотность после усадки получают механическим встряхиванием градуированного мерного цилиндра или емкости, которые содержат образец порошка. После определения начального объема или массы порошка в мерном цилиндре или емкости проводят механическое встряхивание до получения постоянного объема или массы. Текучесть (сыпучесть) – способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблеток будут колебаться. Прессуемость порошка (гранулята) – это способность его частиц к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. Прессуемость характеризуется прочностью модельной таблетки после снятия давления. Чем лучше прессуемость порошка, тем выше при равных условиях прочность таблетки. Действующие вещества, которые входят в состав таблетки, имеют разную индивидуальную прессуемость. Значение прессуемости таблеточных масс играет важную роль в технологии получения таблеток. Значение этой величины дает возможность подобрать вспомогательные вещества, метод получения, соответствующие пресс-формы, и правильно определить силу давления для получения высококачественных таблеток. Давление выталкивания – сопротивление, которое возникает во время выталкивания таблетки из матрицы, обусловленное силами адгезии и трения, которые действуют на боковую поверхность таблетки, является пропорциональным давлению прессования и зависит от свойств прессуемых материалов. Большое давление выталкивания приводит к расслоению таблеток и быстрому изнашиванию пресс-инструмента. Величина давления выталкивания обычно является одним из показателей для определения количества антифрикционных веществ. Основные требования к таблеткам и теоретические основы таблетирования. К таблеткам предъявляются 3 основные требования: точность дозирования – однородность (равномерность) распределения действующего вещества в таблетке; а также правильность веса таблетки; механическая прочность. Твердость, ломкость, хрупкость характеризуют качество таблеток. Таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения. распадаемость – способность распадаться или растворяться в сроки, регламентируемые НД. Точность дозирования. Зависит от многих условий. Во-первых, от однородности таблетируемой массы, которая обеспечивается при тщательном перемешивании лекарственных и вспомогательных веществ и равномерном распределении их в общей массе. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы остаются сверху, мелкие опускаются вниз. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. Говоря об однородности материала, имеют в виду также однородность его по форме частичек. Очевидно, что частички, имеющие разное пространственное очертание при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью, что также отразится на массе таблеток. Во-вторых! Точность дозирования зависит от быстроты и безотказности заполнение матричного гнезда. Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 6 из 13 высыпается меньше материала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Каким образом можно избежать всех этих неприятностей?! Различие формы, соответственно, массы частиц, отсюда их расслаивание и поступление в матрицу таблеточной машины с разной скоростью? Прибегая к гранулированию! воронка Пуансоны Матрица Матричное отверстие Гранулирование – процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Невозможно добиться абсолютной однородности гранул, однако, варьируя соотношение фракций гранулята, можно установить оптимальный состав. Гранулирование улучшает сыпучесть, обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы. Механическая прочность. Ее обуславливает взаимосцепляемость частиц. Какие же силы обеспечивают сцепление частиц при таблетировании? Каков механизм превращения сыпучего материала, состоящего из отдельных, не связанных между собой частиц, в твердое тело – таблетку? В начале процесса прессование таблетируемая масса уплотняется, происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстоянии 10-6 - 10-7 см. На первой стадии прессования материала происходит сближение и уплотнение частиц материал за счет смещения частиц относительно друг друга заполнение пустот. На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформаций, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация, которая происходит за счет упругости материала, помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность. Этому же способствует и деформация, происходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменять свою форму и плотнее прилегать друг к другу. На второй стадии прессования и сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.И, наконец, на третьей стадии прессования происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела. Механическая прочность зависит от примененного давления, однако, весьма существенно как будет развиваться давление при прессовании. Давление называется жестким, если оно возникнет внезапно – в ударных таблеточных машинах. Поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно разогревается (переход механической энергии в тепловую), вследствие чего вещества сплавляются и образуют сплошной цементирующий слой. Давление называется прогрессивным, если оно нарастает постепенно – в ротационных таблеточных машинах. Прогрессивное давление дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает боле длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем полнее из массы будет удален воздух, который потом, после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать разрушающее влияние на таблетки. Кроме того, значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает вредное влияние его на вещества, входящие в состав таблетки. Однако применение высокого давления при прессовании может (-) влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Высокое давление можно компенсировать прибавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 7 из 13 сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях. Вода, обладая достаточным дипольным моментом, являясь «мостиком» между ними. Связыванию частиц трудно растворимых и нерастворимых ЛП вода будет препятствовать. В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.). И опять прибегают к гранулированию, чтобы с его помощью в таблетируемую массу вводить связывающие вещества, которые повышают пластичность лекарственных веществ, и проявляется свойство, называемое адгезией, которая обуславливает прилипание частиц друг к другу. Распадаемость. Слишком высокая прочность таблетки влияет на ее распадаемость: время распадаемости возрастает, что (-) сказывается на качестве таблетки. При достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки. Распадаемость зависит от многих причин: 1) от количества связывающих веществ. Таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности; 2) от давления прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки; 3) от качества разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток. По физической структуре таблетки представляют собой пористое тело; при погружении их в жидкость, последняя проникает во все капилляры, пронизывающие толщу таблетки. Если в таблетке будут иметься хорошо растворимые добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее. Цель нанесения оболочек на таблетки - маскировка неприятного вкуса, цвета, запаха, стабилизация нестойких биологически активных веществ, а также пролонгация и локализация их действия. Покрытия для таблеток делятся на такие виды: 1) дражированные; 2) пленочные; 3) прессованные. Самое распространенное покрытие – сахарное, нанесённое методом наслоения (дражирования). Сахарно-мучное дражирование предусматривает использование пшеничной муки, сахарного сиропа и магния карбоната основного. Однако мука является нестойким биохимическим продуктом, и поэтому в процес се хранения она прогоркает, образовывая высшие органические кислоты и углекислый газ. Ввиду этого, покрытие не обеспечивает стабильность таблеток, кроме того, метод усложняет автоматизацию процесса, является длительным и трудоемким. На сегодня самым распространённым является суспензионный метод покрытия таблеток. В основе этого метода лежит суспензия следующего состава, %: сахара песка – 58,05 воды очищенной – 24,80 поливинилпирролидона – 0,75 аэросила – 1,00 магния карбоната основного – 13,40 титана диоксида – 2,00 100,00 Сахар и вода составляют основу 70% сиропа, который является носителем суспензии; поливинилпирролидон – пластификатор, который уменьшает хрупкость покрытия; аэросил – стабилизатор суспензии; магний карбонат основной – наполнитель, титана диоксид – красительпигмент. В процессе покрытия таблетки-ядра могут слипаться между собой. Для предотвращения этого явления уменьшают контактную поверхность таблеток-ядер путем придания им дискообразной формы, придерживаясь таких параметров: высота таблетки по центру (Н) - 0,5 Д радиус кривизны (Rкр) - 0,75 Д высота цилиндрической части (h) - 0,1 Д где: Д – диаметр таблетки. Основным недостатком сахарных покрытий является то, что они имеют незначительную влагозащиту. Пленочные покрытия разработаны на применении плёнкообразователей: метилцеллюлозы (МЦ), ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ), натрия ацетилфталилцеллюлозы (Na АФЦ), амино-ацетилфталилцеллюлозы (NH4 АФЦ), шеллака и ойдрагитов. В качестве растворителей применяют спирт этиловый, ацетон, хлороформ и их смеси, раствор аммиака 25%, воду. Кроме плёнкообразующего вещества и растворителя в состав растворов для нанесения на таблетку входит пластификатор (диметилфталат, касторовое масло, кислота олеиновая). Преимущества пленочных покрытий заключаются в том, что процесс их нанесения непродолжителен, оболочка имеет малую толщину и, следовательно, незначительно увеличивает габариты покрываемых таблеток. Пленочные покрытия владеют большей влагозащитой, чем сахарные. Отрицательной стороной пленочных покрытий является то, что они по большей части, «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 8 из 13 наносятся из растворов на основе органических растворителей, которые являются огне- и взрывоопасными. Этот процесс требует применения оборудования во взрывобезопасном исполнении, специальной категорийности помещений, обезвреживания отработанной паровоздушной смеси, которая содержит вредные растворители, перед выбросом в атмосферу. Пленочные покрытия разделяются на желудочно- и кишечнорастворимые. Сахарные и пленочные покрытия в основном наносят методом дражирования в дражировочных установках. Основные параметры, которые влияют на процесс дражирования: степень загрузки котла таблеткамиядрами (оптимальная величина 30-36% от объема котла), угол наклона котла к горизонтали (оптимальным является угол в 40-45о ), скорость вращения котла (20-22 об/мин), температура сушки таблеток (4550о С). Для нанесения пленочных покрытий могут быть использованы аппараты псевдоожиженного слоя. Прессованные покрытия получают путем напрессовывания оболочки на таблетки-ядра. Эти покрытия рациональны для таблеток из гигроскопичных и чувствительных к действию влаги веществ (антибиотики, железо восстановленное и др.). Метод напрессовывания покрытий на таблетки не нашел широкого применения по следующим причинам: он мало производительный, может быть осуществлен только на специальных таблеточных прессах двойного прессования (рис. 22), кроме того, из-за нарушения отцентровки ядра часто наблюдается значительный брак (неравномерность покрытия) Драже (Dragee) – твердая дозированная форма для внутреннего применения. Изготавливается путём многоразового наслаивания (дражирования) действующих и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку). Промышленное производство драже осуществляется в дражировочном котле. Процесс изготовления драже заключается в следующем: в дражировочный котел загружают крупнокристаллический сахар. При вращении котла его увлажняют сахарным сиропом определенной концентрации до равномерного смачивания и посыпают сахарной пудрой. Операции полива сахарным сиропом, обсыпки сахарной пудрой и сушки повторяют многократно до формирования глобул (шаровидных гранул). Чтобы получить глобулы одинакового размера, их фракционируют с помощью барабанных сит таким образом, чтобы в 1,0 г содержалось около 40 гранул. Полученные таким способом глобулы являются ядром для последующего наращивания действующих и вспомогательных веществ. С этой целью глобулы во вращающемся дражировочном котле увлажняют сахарным сиропом и посыпают смесью действующих и вспомогательных веществ. После наслоения веществ проводят сушку теплым воздухом (40-45о С). Потом проводят полировку драже с помощью сахарного сиропа. Для окрашивания драже в состав сахарного сиропа вводят красители. После чего осуществляют глянцовку драже (см. тему "Таблетки"). Драже имеют шаровидную правильную форму. Масса их колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г. Драже, которые содержат одно и то же действующее вещество, окрашивают в разные цвета в зависимости от дозировки (например, драже пропазина массой 0,025 г окрашивают в голубой цвет, а 0,05 г – в зеленый). Драже дает возможность скрыть неприятный вкус действующих веществ, уменьшить их раздражающее действие, защитить от воздействия внешних факторов. Поскольку в драже трудно обеспечить точность дозирования, время распадаемости и скорость высвобождения действующих веществ, эту лекарственную форму не рекомендуется назначать детям. Контроль качества драже проводят согласно фармакопейной статье "Таблетки". Внешний вид оценивают на основании осмотра невооруженным глазом 20 драже. Отклонения в массе отдельных драже не должны превышать ± 10% от средней массы, время распадания не более 30 мин., если нет других указаний. Список литературы Основная: 1. Промышленная технология лекарств: Учебник в 2-х томах. / В.И. Чуешов, О.И.Зайцев, С.Т. Шебанова, М.Ю. Чернов; Под ред. проф. В.И. Чуешова. – Х.: МТК-Книга;Изд-во НФАУ, 2013. – 560 с. Электронные источники «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 9 из 13 1. http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/gloss.html 2. http://window.edu.ru/resource/370/76370/files/rectifustneprd.pdf 3. http://www.fptl.ru/biblioteka/paht.html 4. http://e-lib.kemtipp.ru/uploads/31/papp082.pdf Дополнительная: 1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибекжолы».– 2008.– 592 с. 2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибекжолы».– 2009. – 804 с. 3. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 3. – Алматы.– Издательский дом: «Жибекжолы».– 2014. – 872 с. 4.Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с. Формат проведения занятия: ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА СТУДЕНТОВ. Студенты для закрепления теоретических знаний должны выполнить следующие задания с оформлением протокола и регламента: ЗАДАНИЕ 1. Рассчитать количество вспомогательных и лекарственных веществ для приготовления 50 таблетокрибофлавина по 0,001 с кислотой аскорбиновой по 0,1 или цинка сульфата по 0,0003 г. 1. Таблетки рибофлавина с кислотой аскорбиновой Рибофлавина 0,001 г. Аскорбиновой кислоты 0,1 г. 2.Таблетки цинка сульфата Цинка сульфата Сахара молочного 0,0003 г. 0,0277 г. ЗАДАНИЕ 2. Рассчитать количество лекарственных и вспомогательных веществ для приготовления 20 таблеток стрептоцида или сульфадимезина по 0,5 г. ЗАДАНИЕ 3. Подготовить гранулят для получения таблеток стрептоцида и сульфадимезина по 0,5 г. Провести анализ (оценку качества) полученного гранулята. ЗАДАНИЕ 4. Составить лабораторный регламент на получение таблеток с полученными гранулами: - стрептоцида по 0,5 г; - сульфадимезина 0,5 г 15-20 штук. ЗАДАНИЕ 5. Провести оценку качества полученных таблеток: внешний вид, определить среднюю массу, отклонения от средней массы, прочность и распадаемость полученных таблеток. ЗАДАНИЕ 6. Составить материальный баланс, рассчитать выход, трату и расходный коэффициент. Оформить регламент. Ситуационные задачи: 1. Как измениться качество желатиновых капсул, если при формировании их погружением снизить (повысить) температуру массы, указанную в регламенте? 2. Получены твердые разъемные желатиновые капсулы, стенки которых тонкие, хрупкие и ломкие. На какой стадии технологического процесса допущены нарушения и какие? 3. Получены мягкие желатиновые капсулы, на поверхности которых пузырьки воздуха, механические включения, натеки. Какие нарушения допущены в технологическом процессе? 4. При определении распадаемости желатиновых капсул водный раствор помутнел м приобрел неприятный гнилостный запах. О чем это свидетельствует? Методы обучения и преподавания: работа в малых группах. Контроль: 1. Дәрілік қалып ретінде таблеткалардың анықтамасы. ҚР МФ (1том ) бойынша таблеткалардың сипаттамасы. «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 10 из 13 2. Какие требования предъявляются к таблеткам? Как достигается точность дозирования, механическая прочность и требуемая распадаемость таблеток? 3. What is the nomenclature and classification of tablets? 4. Какие физико-химические свойства характерны порошкообразным лекарственным веществам и как они влияют на качество таблеток? 5. Какие технологические свойства характерны для порошкообразных лекарственных веществ и каково их влияние на качество таблеток? 6. Таблеткалаудың теориялық негіздері: механикалық, капиллярлы-коллоидты, электрлік. 7. Какие необходимые технологические свойства придают вспомогательные вещества таблетируемой массе? 8. In what cases are fillers used in the production of tablets? What is their nomenclature? 9. What is the purpose of binding substances? In what cases are dry binders used? 10. Для чего вводят разрыхляющие вещества в состав таблеток? Какова их классификация по механизму действия и номенклатура? 11. Каково назначение антифрикционных веществ? На какие группы они делятся? Каков механизм их действия? Какое требование к их дисперсности предъявляется? Почему? На какой стадии они вводятся? 12. What is the purpose of dyes in the production of tablets? What groups are they divided into? What is their nomenclature? 13. What is granulation? What granulation methods are used in the pharmaceutical industry? 14. For what purpose is the granulation of the tableted mass carried out? 15. Таблеткалық массаға қосымша заттардың қандай қажетті технологиялық қасиеттер береді? 16. What is granulation? What granulation methods are used in the pharmaceutical industry? 17. Как осуществляется процесс сухого гранулирования, в чем его преимущества и недостатки? В каких случаях оно применяется? 18. Ылғалды гранулалауда қандай қосымша заттар қолданылады және олардың маңызы? 19. Сушка гранулированной массы. Принцип работы аппарата СП-30? 20. Дайте характеристику гранулирования во взвешенном слое? Каковы его основные преимущества? Принцип работы аппарата СГ-30? Учебно-исследовательский фрагмент: Тритурационные таблетки. Получение методом формования из увлажненной массы путем ее втирания в специальную форму с последующей сушкой. Оценка качества. Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования применяемые в тритурационных табетках. Фасовка и упаковка тритурационных таблеток. Определение средней массы, отклонения от средней массы, растворимость тритурационных таблеток. ОП: ТФП Кафедра: Фармацевтическая технология «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 11 из 13 Учебно-исследовательская работа студентов Тема: Мягкие лекарственные формы. Мази. Технология гомогенных и эмульсионных мазей. Средства механизации технологических процессов лекарственных форм малосерийного производства. Совершенствование технологии мягких лекарственных форм. Мази – мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази – мягкие лекарственные формы для местного применения, дисперсная среда которых при установленной температуре хранения имеет неньютоновские течения и высокое значение реологических параметров. Мази – это свободные, всесторонне дисперсные бесформенные (бесструктурные) или структурированные системы с пластично-упруговязкой дисперсной средой. По рхности кожи, длительно удерживаться на ней. В поверхностно действующих 7 мазях основы не должны «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 12 из 13 всасываться, в мазях для резорбтивного (глубокого) действия наоборот, всасываясь, они способствуют проникновению лекарственных веществ в ткани. Мазевые основы не должны вызывать раздражающее или аллергическое действие. Для изготовления мазей в настоящее время используют более 20 мазевых основ: 1. Липофильные основы содержат жиры (говяжье сало, жир свиной), ланолин, спермацет, масла растительного происхождения (подсолнечное, льняное, оливковое, персиковое и др.). Эти основы равномерно распределяются по поверхности кожи, плавятся при температуре тела, хорошо всасываются и способствуют резорбции лекарственных веществ. Но они прогоркают в присутствии света и воздуха, поэтому мази на их основе готовят на непродолжительное время и хранят в прохладном темном месте в плотно закрытых склянках. Пчелиный воск относят также к липофильным основам, его вводят в мази для придания плотности, он устойчив в химическом отношении. 2. Углеводородные основы – продукты переработки нефти. К ним относят вазелин, парафин, озокерит, нафталанскую нефть. Это нейтральные, стойкие вещества, они не прогоркают, почти не всасываются кожей, действуют поверхностно и длительно. Используются для приготовления мазей поверхностного действия. 3.Силиконовые основы – высокомолекулярные кремнийорганические соединения, представляющие бесцветные, вязкие, маслянистые, стойкие жидкости. Для глазных мазей непригодны, так как раздражают конъюнктиву. В этих основах растворяют ментол, камфору, фенилсалицилат, деготь и другие вещества. 4. Гидрофильные основы представляют собой гели (студни) высокомолекулярных соединений (природных или синтетических) или высокодисперсных гидрофильных глин. При нанесении на кожу быстро подсыхают. Желатино-глицериновые основы хорошо покрывают кожу и всасываются. 5. Коллагеновые основы обеспечивают высокую биодоступность вводимых в них лекарственных веществ. 6. Полиэтиленоксидные основы (ПЭО) имеют высокую химическую стойкость, не препятствуют газообмену, поглощают продукты выделения ран (очищают их). Растворяют различные лекарственные вещества и улучшают их всасывание через кожу. Технология изготовления мазей: Эмульсионные мазевые основы получают в результате сплавов липофильных основ с эмульгаторами, в качестве которых используют поверностно-активные вещества (ПАВ). При добавлении ПАВ образуются эмульсии всех типов, в которых хорошо распределяются лекарственные вещества. Эти основы чаще используют в промышленном производстве мазей. В мазь могут быть введены консерванты, поверхностно-активные вещества и другие вспомогательные вещества, разрешенные к применению. Мази готовят на основе, указанной в рецепте. Если основа не указана, то ее подбирают с учетом физико-химической совместимости компонентов мази. При отсутствии в рецепте обозначения концентрации лекарственного вещества готовят 10%-ю мазь. Если в мази содержатся вещества списка А и Б, то указание концентрации обязательно. Лекарственные вещества, входящие в состав мазей, могут растворяться в основе, образовывать эмульсию или суспензию. Поэтому различают гомогенные и гетерогенные мази. Гомогенные мази однородные, готовятся путем сплавления основы и взаимно растворимых лекарственных веществ. В этих мазях нет поверхности раздела между основой и лекарственными веществами. В гетерогенных мазях (мазиэмульсии, мази-суспензии и сочетанные) имеются межфазные границы раздела. В мази-суспензии входят лекарственные вещества, нерастворимые в воде и жирах. В состав эмульсионных мазей входят лекарственные вещества, растворимые в воде, реже в этаноле, глицерине и их смесях, и эмульгаторы (поверхностно-активные вещества и другие). Мази поверхностного действия готовят на основах, не всасывающихся кожей, поэтому такие мази удерживаются в эпидермисе и применяются при поверхностных патологиях, таких как дерматиты, ожоги, раны. Мази глубокого действия готовят на основах, обладающих высокой биодоступностью и впитывающихся в глубоколежащие ткани – кожу, подкожную клетчатку, мышцы, суставы. В «С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ» КЕАҚ НАО «КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА» Редакция: 1 Кафедра фармацевтической технологии Методичка Страница 13 из 13 качестве мазевой основы в этом случае используют жиры животного и растительного происхождения (жир свиной очищенный, бычье сало, ланолин, спермацет, подсолнечное, оливковое, персиковое масла и др.). Способ отвешивания компонентов и приготовления мази выбирают с учетом физикохимических свойств прописанных веществ и образующейся дисперсной системы. Для смешивания ингредиентов мазей используют ступки соответствующих размеров или установку для приготовления мазей. При смешивании мазь периодически снимают скребком со стенок ступки и пестика, добиваясь ее однородности. Для определения однородности мази берут четыре пробы из разных мест (0,02–0,03 г), помещая их по две пробы на предметное стекло. Покрывают другим предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. Эти пятна рассматривают невооруженным глазом на расстоянии 25–30 см. Мазь считают удовлетворительно приготовленной, если в трех пробах не обнаружено видимых частиц. Если есть частицы в данных пробах, делают еще восемь проб. При этом допускается видимость частиц не более, чем в двух пробах. Литература, в т.ч. электронные ресурсы: 1. Краснюк И.И., Денисова Т.В., Скляренко В.И., Михайлова Г.В. Фармацевтическая технология. ГЭОТАР-Медиа, 2015 г. 2. Краснюк И.И., Михайлова Г.В. Фармацевтическая технология. Руководство к практическим занятиям. ГЭОТАР-Медиа, 2013 г. 3. Сағындықова Б.А., Анарбаева Р.М. Дәрілердің дәріханалық технологиясы, Эверо, 2011 ж. 4. Государственная фармакопея РК. - 1 том – Алматы. – Издательский дом.: «Жібек жолы».– 2008.– 592 с. 5. Государственная фармакопея РК. - 2 том – Алматы. – Издательский дом.: «Жібек жолы». - 2009. – 804 с. 6. Государственная фармакопея РК. - 3 том – Алматы. – Издательский дом.: «Жібек жолы». – 2014. – 872 с. По окончанию занятий студент будет способен: - пользоваться нормативно-технической документацией. - рассчитывать количество лекарственных веществ для приготовления суспензионных мазей. - выбирать и обосновывать оптимальную технологию гомогенных, эмульсионных и суспензионных мазей и оформлять их к отпуску. Вопросы для подготовки к занятию: 1. Мази, характеристика, классификация (по медицинскому назначению, месту применения, консистенции, физико-химическим свойствам ЛВ). 2. Мазевые основы. Классификация и характеристика основ. 3. Гомогенные мази. Правила изготовления гомогенных мазей типа раствора, сплава, экстракционных. Примеры. 4. Эмульсионные мази. Правила изготовления эмульсионных мазей. 5. Суспензионные мази. Правила изготовления суспензионных мазей с содержанием твердой фазы менее 5%, 5% и более, более 25% (пасты). 6. Основные показатели оценки качества мазей по ГФ РК. Оформление мазей к отпуску. Условия хранения. Срок годности. Учебно-исследовательский фрагмент: Изготовление гетерогенных мазей (суспензионных). Определение однородности суспензионной мази согласно ГФ РК.