ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Медицинский факультет
Кафедра факультетской терапии
Допущен к защите
Заведующий кафедрой:
Д.м.н., проф. Шишкин А.Н.
« »________________
ДИПЛОМНАЯ РАБОТА
НА ТЕМУ: Особенности клинического течения цирротической
стадии хронического гепатита вирусной и токсической этиологии
Выполнил:
студент 610 группы
Бутакова Дарья Дмитриевна
Научный руководитель:
к.м.н., доц. Слепых Людмила Алексеевна
Санкт-Петербург
2018 г.
1
Оглавление
Перечень условных обозначений ................................................................... 3
Введение ........................................................................................................... 4
Глава 1. Обзор литературы ............................................................................. 8
1.1 Понятие цирроза печени ........................................................................ 8
1.2 Этиология цирроза печени .................................................................... 9
1.3 Классификация циррозов печени ....................................................... 10
1.4 Патогенез цирроза печени ................................................................... 13
1.5 Патологическая анатомия цирроза печени ........................................ 16
1.6 Клиническая картина ........................................................................... 19
1. 7 Осложнения цирроза ........................................................................... 22
1.8 Прогностическая значимость различных факторов ......................... 24
1. 9 Диагностика цирроза .......................................................................... 25
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов
исследования .................................................................................................. 27
2.1. Материал исследования ...................................................................... 27
2.2 Методы исследования .......................................................................... 29
2.3. Методы статистической обработки и анализа материала ............... 30
Глава 3. Результаты собственных исследований ....................................... 31
3.1 Результаты обследования пациентов каждой группы наблюдения 31
3.2 Сравнительная характеристика групп наблюдения.......................... 36
Заключение ..................................................................................................... 49
Выводы............................................................................................................ 50
Список литературы ........................................................................................ 51
2
Перечень условных обозначений
АБП- Алкогольная болезнь печени
АГ- Алкогольный гепатит
АДГ –Антидиуретический гормон
АлАт- Аланинаминотрансфераза
АсАт- Аспартатаминотрансфераза
АСП- Алкогольный стеатоз печени
АФП- Алкогольный фиброз печени
АЦП- Алкогольный цирроз печени
ВВ- Воротная вена
ВОЗ –Всемирная Организация Здравоохранения
ГГТП- Гамма-глутамилтранспептидаза
КТ- Компьютерная томография
МРТ- Магнитно-резонансная томография
ОГ – острый гепатит
ПГ – Портальная гипертензия
ПЭ – Печеночная энцефалопатия
УЗИ- Ультразвуковое исследование
ФГДС- Фиброгастродуоденоскопия
ХДЗП –Хронические диффузные заболевания печени
ХГ – хронический гепатит
ХС –Общий холестерин
ЦНС- Центральная нервная система
ЦП – Цирроз печени
ЩФ – Щелочная фосфатаза
НСB- вирус гепатита В
HCV – вирус гепатита С
3
Введение
Заболеваемость и летальность работоспособного населения от
цирроза
печени
является
актуальной
медицинской
и
социально-
экономической проблемой.
В экономически развитых странах цирроз печени входит в число
шести основных причин смерти пациентов в возрасте 35–60 лет и составляет
от 14 до 30 случаев на 100000 населения. В мире ежегодно умирают 40 млн.
человек от вирусного цирроза печени. В странах СНГ ЦП встречается у 1%
населения. [13]
Заболеваемость и летальность работоспособного населения от
цирроза
печени
является
актуальной
медицинской
и
социально-
экономической проблемой.
Цирроз печени является конечной стадией хронических заболеваний
печени, причиной развития которых является алкоголь (40%), вирусные
гепатиты (28%), иммунные нарушения, болезни обмена веществ и др. [5]
Алкогольные
гепатиты
включены
в
этиологическую
группу
токсических поражений печени, которая кроме того представлена
лекарственными
гепатитами
(обусловлены
приемом
лекарственных
препаратов в токсической дозе); гепатитами от воздействия промышленных
ядов – мышьяка, пестициды, фосфор, альдегиды, фенолы; а также гепатит
от воздействия растительных ядов (грибные (фаллоидин, фаллоин, беттааманитин) и зерновые (афлатоксины)).
Процесс алкоголизации нашей страны сдерживается недостаточно, в
2001-2006 гг. уровень потребления алкоголя на одного человека составил 18
л в год (один из самых высоких в мире). [11]
Циррозом печени алкогольного генеза страдают от 500 000 до 1
миллиона населения РФ. Ежегодно умирают от 10 000 до 20 000 человек с
терминальной стадией ЦП. [10]
Значительный теоретический и практический интерес к проблеме
алкогольного поражения печени нашел отражение в большом количестве
4
научных публикаций, что подтверждает высокую медико-социальную
значимость данной патологии.
Хронические
социальной
вирусные
проблемой
гепатиты
здравоохранения
остаются
важной
медико-
в
с
высокой
связи
их
распространенностью (в мире вирусом гепатита В инфицировано более 400
млн человек, вирусом гепатита С 170 млн).
Гепатиты В и С продолжают оставаться одной из серьезных медикосоциальных проблем также и отечественного здравоохранения. В конце 20
века в России наблюдался беспрецедентный рост распространенности
гепатитов В и С, достигнувший в 2000 году максимальных показателей.
За последнее десятилетие в Российской Федерации отмечено
устойчивое снижение заболеваемости ОГВ, однако и сегодня проблема не
теряет своей актуальности в связи с высокой степенью хронизации
заболевания.
В Российской Федерации официальная регистрация ХВГ была
введена в 1999 году, что позволило отражать особенности эпидемического
процесса.
В 2000 годах показатель заболеваемости ХВГ возрастал в связи с
улучшением диагностики и учета больных с хроническими формами
инфекций, а в последующие годы уровень регистрации вновь выявленных
случаев варьировал в пределах 13-15 на 100 тыс. населения. [1]
Известно, что в условиях естественного течения хронический гепатит
в 8-20% случаев может приводить к развитию цирроза печени. [10]
Напряженной остается эпидемиологическая обстановка и по гепатиту
С. Актуальность проблемы определяется высокой медицинской и
социально-экономической значимостью этого заболевания, широким и
повсеместным распространением, активным вовлечением в эпидемический
процесс лиц репродуктивного, наиболее трудоспособного возраста,
значительными расходами государства на лечение лиц, инфицированных
вирусом ГС.
5
О серьезности проблемы свидетельствуют данные о сохранении
высоких показателей неблагоприятных исходов ОГС с развитием ХГС, в
ряде случаев приводящего к циррозу печени.
В Российской Федерации регистрация гепатита С началась в 1994
году. До 2000 года отмечалось ежегодное поступательное увеличение числа
случаев острых форм ГС, которое достигло наивысшего показателя в 2000
году (21 на 100 тыс. населения). По данным эпидемиологов, в настоящее
время число инфицированных НСV составляет от 3 до 4 млн человек.
За последние 10 лет произошло изменение тенденции, и в России
отмечена благоприятная динамика, характеризующаяся значительным
сокращением заболеваемости ОГС. Вместе с тем, по данным Федерального
центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, наряду со снижением
заболеваемости острыми формами ГС продолжает формироваться когорта
больных ХГС и отмечается рост числа вирусоносителей. [1]
Наблюдения за естественным течением инфекции показывают, что у
55-85% больных, перенесших острый гепатит С, вирус не элиминируется, а
у 5-20% из них через 20-25 лет развивается цирроз печени. [11]
Таким образом, можно отметить, что основные причины цирроза
печени – вирусные гепатиты и алкогольные поражения печени до сих пор
не утратили своего практического значения, остаются актуальными
проблемами и требуют продолжения детального изучения.
6
Цель исследования:
На основании исследования выявить особенности клинического
течения циррозов печени вирусной, токсической и смешанной этиологии.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические проявления и результаты дополнительных
исследований у больных с цирротической стадией хронических
гепатитов вирусной этиологии.
2. Изучить клинические проявления и результаты дополнительных
исследований у больных с цирротической стадией хронических
гепатитов токсической этиологии.
3. Изучить клинические проявления и результаты дополнительных
исследований у больных с цирротической стадией хронических
гепатитов смешанной этиологии.
4. Выявить особенности клинического течения цирротической
стадии хронических гепатитов в зависимости от этиологии.
7
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Понятие цирроза печени
Цирроз печени – хроническое полиэтиологическое диффузное
прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся значительным
уменьшением количества функционирующих гепатоцитов, нарастающим
фиброзом, перестройкой нормальной структуры паренхимы и сосудистой
системы
печени,
появлением
узлов
регенерации
и
развитием
в
последующем печеночной недостаточности и портальной гипертензии. [5]
Степень тяжести клинического течения и прогноз цирроза зависят от
объема сохранившейся функционирующей массы паренхимы печени,
выраженности
портальной
гипертензии
и
активности
основного
заболевания, приведшего к нарушению функций печени. [3]
Официально понятие «цирроз» ввел в обращение Рене Теофиль
Гиацинт Лаэннек, этот термин происходит от греческого «kirrhos”, что
означает оранжево-желтый цвет. Он считал, что болезнь вызвана новым
ростом ткани, которая вызывает уменьшение в размерах здоровой печени.
[12]
8
1.2 Этиология цирроза печени
К этиологическим факторам, которые могут играть роль в развитии
цирроза печени, относятся:
1.
вирусы гепатита человека;
2.
алкоголь.
Развитию
алкогольного
цирроза
предшествует
постоянное употребление алкоголя в течение более 10 лет. Риск
поражения печени достоверно увеличивается при употреблении 40-80
гр. чистого этанола в день в течение не менее 5 лет. Отмечено, что
женщины более склонны к развитию цирроза печени, чем мужчины.
3.
иммунные нарушения: аутоиммунный гепатит, первичный
билиарный цирроз;
4.
заболевания
желчных
путей:
внепеченочная
обструкция
желчных путей, первичный склерозирующий холангит;
5.
болезни обмена веществ: гемохроматоз, недостаточность альфа-
антитрипсина,
болезнь
Вильсона-Коновалова,
муковисцидоз,
галактоземия, гликогенозы;
6.
нарушения венозного оттока из печени: синдром Бадда-Киари,
веноокклюзионная болезнь, тяжелая правожелудочковая сердечная
недостаточность;
7.
токсины, химикаты;
8.
другие причины: саркоидоз, неалкогольный стеатогепатит.
Вместе с тем, примерно в 40 % случаев причина ЦП остается не
выясненной. [4]
Время,
необходимое
для
формирования
фиброза
печени,
в
значительной мере зависит от этиологического фактора. При этом отмечено,
что несколько неблагоприятных факторов могут воздействовать на
организм человека, потенцируя действие друг друга.
Таким образом, можно отметить разнообразие причин, приводящих к
формированию цирроза печени, но преобладающими по частоте являются
употребление алкоголя и вирусные гепатиты.
9
1.3 Классификация циррозов печени
В настоящее время цирроз печени в большинстве случаев
рассматривается как терминальная стадия хронического гепатита, поэтому
целесообразно привести классификацию ХГ.
В соответствии с последней общепринятой классификацией (ЛосАнджелес, 1994) ХГ различают по этиологии, степени активности,
определяемой
биохимическими
тестами
(активность
АЛТ),
морфологическим изменениям печени. [13]
Этиологическая классификация основана на вызывающих ЦП и ХГ
факторах, которые были рассмотрены выше.
Выделяют три степени лабораторной активности патологического
процесса:
1 степень (высокая) - связанный билирубин и АЛТ/АСТ более чем в 5
раз превышают норму, гамма-глобулины - более чем в 2 раза, выражены
изменения осадочных проб (тимоловая, сулемовая);
2 степень (умеренная) - увеличение показателей в 1,5-2 раза;
3 степень (минимальная) - увеличение показателей менее чем в 1,5
раза.
В гистологическом разделе классификации хронических гепатитов
отражены степени фиброза. Выделяют 4 степени фиброза печени по V.J.
Desmet:
I - слабый (портальный и перипортальный фиброз и расширение
портальных трактов);
II - умеренный (перипортальный фиброз, портопортальные септы);
10
III - тяжелый (портопортальные и/или протоцентральные септы, фиброз с
нарушением строения печени, но не цирроз);
IV - цирроз печени. [6]
Первая общепринятая классификация циррозов печени была принята
в Гаване (1956). В ней выделялись портальные и постнекротические
циррозы.
Термин
«портальный»
основан
преимущественно
на
морфологических признаках, в то время как «постнекротический»
подчёркивает патогенетические особенности.
В 1974 году в Акапулько была создана новая классификация, которая
выделяла мелко- и крупноузловые циррозы (размеры узла более и менее 3
мм). Эту классификацию уточнили в дальнейшем эксперты ВОЗ в 1978 году:
- Микронодулярный цирроз;
- Макронодулярный цирроз;
- Смешанный цирроз;
- Неполный септальный цирроз.
Микронодулярный цирроз (портальный цирроз). Все узлы имеют
одинаковый размер и диаметр менее 3 мм. Поверхность печени – мелкие
узлы, около 1-3 мм в диаметре, имеют одинаковую величину, разделены
тонкой (шириной 2 мм) сетью рубцовой ткани. Микроскопически – тонкие,
примерно одинаковые септы и мелкие псевдодольки. Основные причины:
алкоголизм, обструкция желчных путей, нарушение венозного оттока,
гемохроматоз.
Макронодулярный цирроз (постнекротический цирроз). Диаметр
многих узлов составляет более 3 мм, редко – до нескольких сантиметров.
Печень
резко
деформирована,
поверхность
представляет
собой
11
неравномерно расположенные узлы разной величины, которые разделены
нерегулярными тяжами разной ширины. Основные причины: вирусный
гепатит, токсическая дистрофия;
Неполный септальный цирроз является субвариантом крупноузловой
формы, «постгепатитный цирроз». При нём черты регенерации в узлах не
очень видны, между крупными узлами имеется тонкая, иногда неполная
перегородка, связывающая участки портальных трактов. Регенерация
имеется, но она приобретает диффузный, а не узловой характер.
Смешанная форма диагностируется в случае, если количество
крупных и мелких узлов практически одинаково. [6]
Клиническая оценка стадии и степени тяжести цирроза основывается
на критериях выраженности портальной гипертензии и печеночной
недостаточности. Для оценки степени тяжести цирроза используются
различные клинические шкалы, из которых наиболее часто применяется
диагностический комплекс A.Child, модифицированный R.H. Pugh (табл.1)
Таблица 1
Определение степени тяжести цирроза.
Баллы Билирубин, Альбумин, ПТВ, ПЭ
Асцит
мкмоль/л
г/100 мл
с
1
<34
>3,5
1-4
Нет
Нет
2
34-51
2,7-3,5
4-6
I-II
ненапряженный,
легкоконтролируемый
3
>51
<2,8
>6
III-IV напряженный,
трудноконтролируемый
5-6 баллов – Child А, 7-9 баллов – Child В, больше 10 баллов – Child С [2]
12
1.4 Патогенез цирроза печени
Цирроз печени – патологический исход различных хронических
заболеваний печени.
Хотя причины цирроза печени многофакторны, есть некоторые
патологические признаки, которые являются общими для всех случаев
цирроза печени, в том числе дегенерация и некроз гепатоцитов, а также
замена паренхимы печени фиброзными тканями и регенеративными
узелками, потеря функции печени.
В патогенезе цирроза печени участвуют различные типы клеток.
Печень сформирована гепатоцитами и другими клетками, известными
как непаренхиматозные клетки. Стенки печеночных синусоид выстроены
тремя
типами
непаренхиматозных
клеток:
звездчатые
клетки,
эндотелиальные клетки синусоидов и Купферовские клетки.
Звездчатые
клетки
(жир-запасающие
клетки,
Ито
клетки,
пресинусоидальные, или богатые витамином А клетки) в нормальной
печени находятся в пространстве Диссе и их основной функцией является
хранение ретиноидов [26, 30]. После повреждения или воздействия
воспалительных цитокинов, таких как фактор тромбоцитарного роста,
фактор некроза опухоли и интерлейкин-1, звездчатые клетки претерпевают
переход от покоя к активированному состоянию [42, 49]. Активация
звездчатых клеток характеризуется клеточной пролиферацией и миграцией,
превращением после трансформации в миофибробласты, генерирование
большого количества коллагена и другого внеклеточного матрикса, что в
конечном счете приводит к фиброзу печени [52].
Эндотелиальные клетки синусоидов образуют синусоидальную
стенку. Их структурной характеристикой являются фенестры, они
действуют как динамический фильтр, облегчающий обмен жидкостей,
растворенных
веществ
и
частиц
между
кровью
синусоид
и
паренхиматозными клетками [17, 47]. Хроническое злоупотребление
алкоголем может привести к дефенестрации, а также к уменьшению числа
13
фенестр [25]. Дефенестрация и капилляризации печеночного эндотелия,
играет важную роль в инициации перисинусоидального фиброза. Также эти
клетки могут активировать звездчатые клетки и ускорять фиброз [44].
Купферовские
клетки
–
специализированные
макрофаги,
расположенные в стенке синусоидов печени, которые являются частью
ретикулоэндотелиальной системы печени [40]. Купферовсие клетки могут
быть активированы многими повреждающими факторами, такими как
вирусные инфекции, алкоголь, отложения железа. Активированные
Купферовские клетки разрушают гепатоциты, производя медиаторы и
выступая в качестве антиген-представляющих клеток при вирусной
инфекции [41]. Также Купферовские клетки участвуют в активации Итоклеток. Кроме того, они могут увеличивать давление в воротной вене
посредством увеличения тромбоксана А2 [56].
Гепатоциты являются первичными паренхиматозными клетками
печени и играют важную роль в фиброзе и циррозе печени. Они являются
мишенью для многих гепатотоксичных агентов, включая вирусы гепатита,
метаболиты алкоголя и желчные кислоты [15]. Хронические заболевания
печени либо стимулируют апоптоз, либо вызывают компенсаторную
регенерацию гепатоцитов. Поврежденные гепатоциты выделяют активные
формы кислорода и медиаторы фиброза, стимулируя миофибробласты [15].
Множество типов клеток, цитокинов и микро РНК вовлечены в
инициацию и прогрессирование фиброза и цирроза печени. Активация
звездчатых
клеток
печени
является
ключевым
звеном
фиброза.
Дефенестрация и капилляризация эндотелиальных клеток синусоидов
являются
основными
факторами,
способствующими
печеночной
дисфункции при циррозе. Активированные клетки Купфера разрушают
гепатоциты и стимулируют активацию Ито-клеток. Повторные циклы
апоптоза и регенерации гепатоцитов способствуют развитию цирроза. На
молекулярном уровне, многие цитокины участвуют в передаче сигнальных
путей, которые регулируют активацию ГСК и фиброгенеза [64].
14
Особенности патогенеза алкогольного цирроза
Наиболее убедительные доказательства причинной связи между
потреблением алкоголя и циррозом выводятся из эпидемиологических
исследований, свидетельствующих о корреляции между ними [16, 39].
Запрет на употребление алкоголя может привести к значительному
снижению смертности, связанной с циррозом, у пациентов с алкогольной
зависимостью и заболеваниями печени [63].
Данные генетических полиморфизмов в метаболизме алкоголя также
подтверждают эту связь. Этанол метаболизируется в цитозоле гепатоцита
алкогольной дегидрогеназой (ADH) до ацетальдегида, который затем
метаболизируется в митохондриях ацетальдегиддегидрогеназой (ALDH) до
ацетата.
Полиморфизмы
генов
ADH
и
ALDH
коррелируют
с
возникновением алкогольной болезни печени [27, 55] и с алкогольным
циррозом [20, 21].
Факторы, способствующие вызванному алкоголем фиброзу и
циррозу, включают цитокины, окислительный стресс и токсичные
метаболиты этанола.
Активные формы кислорода (ROS) производятся в гепатоцитах путем
индукции цитохрома P450 [19, 48]. Окислительный стресс является
основным определяющим фактором при алкогольном циррозе [50, 53].
Возникновение ROS приводит к снижению антиоксидантного глутатиона
[43, 61].
Звездчатые клетки печени также стимулируются активными формами
кислорода. Активация звездчатых клеток приводит к их пролиферации и,
как следствие, фиброгенезу [29]. Также инициация активации идет через
паракринную
стимуляцию
клетками
Купфера,
гепатоцитами,
синусоидальным эндотелием и тромбоцитами [54].
Ацетальдегид, но не сам спирт, имеет дополнительную фиброгенную
активность в культивируемых звездчатых клетках [37, 38, 62].
15
1.5 Патологическая анатомия цирроза печени
Главным фактором в развитии цирроза выступают дистрофия
(гидропическая, баллонная, жировая), некроз гепатоцитов под действием
различных факторов, извращенная регенерация, диффузный склероз,
структурная перестройка и деформация органа.
Некроз приводит к активной регенерации и возникновению
псевдодолек, окруженных соединительной тканью. Псевдодольки – это
участки печеночной паренхимы, лишенные радиальной ориентации
печеночно-клеточных участков к центральной вене, по периферии которой
отсутствуют портальные вены. [7]
В
синусоидах
мембрана,
в
псевдодолек
результате
появляется
связь
соединительнотканная
гепатоцита
со
звездчатым
ретикулоэндотелиоцитом прерывается. Это так называемая капилляризация
синусоидов. Таким образом, кровь течет из воротной вены в печеночные,
обходя
псевдодольки,
формируются
портокавальные
шунты
в
соединительной ткани. Нарушения микроциркуляции в ложных дольках
ведут к некрозу, гипоксии, и дистрофии гепатоцитов. С нарастающими
дистрофическими и некротическими изменениями гепатоцитов связаны
проявления печеночно-клеточной недостаточности.
Таким
образом,
замыкается
порочный
круг
–
нарушение
микроциркуляции вызывает некроз гепатоцитов, коллапс стромы и
возникновение соединительной ткани и шунтов, что, в свою очередь, еще
больше нарушает кровоток. [8]
Есть следующие типы циррозов: постнекротический, портальный и
смешанный.
Постнекротический цирроз развивается в результате массивных
некрозов печеночной паренхимы. Печень плотная, с крупными узлами,
разделенными
широкими
бороздками.
Постнекротический
цирроз
16
развивается быстро, для него характерны ранняя печеночно-клеточная
недостаточность и поздняя портальная гипертензия.
Портальный цирроз формируется вследствие вклинивания в дольки
фиброзных септ из расширенных и склерозированных портальных полей,
что ведет к соединению центральных вен с портальными сосудами и
появлению мелких ложных долек. Печень при портальном циррозе плотная,
мелкобугристая. Такой цирроз развивается медленно, главным образом при
хроническом алкоголизме и обменно-алиментарных нарушениях. Для него
характерны относительно ранние проявления портальной гипертензии и
сравнительно поздняя печеночно-клеточная недостаточность.
Смешанный цирроз обладает признаками как постнекротического, так
и портального цирроза. Его формирование связано в одних случаях с
присоединением массивных некрозов печени к изменениям, свойственным
портальному циррозу, в других – с наслоением мезенхимально-клеточной
реакции на очагово-некротические изменения. [8]
Патологоанатомическая картина цирроза также зависит от стадии
развития
цирроза.
классификацией
В
соответствии
выделяют
три
стадии
с
клинико-морфологической
развития
цирроза:
стадия
формирования цирроза, стадия сформировавшегося цирроза печени,
дистрофическая стадия.
1. Стадия формирования цирроза печени. На этой стадии печень
умеренно увеличена, не деформирована, поверхность гладкая. Начинается
формирование узлов регенерации. Над поверхностью печени выступают
мелкие
красноватые
узлы.
Клинические
проявления
портальной
гипертензии отсутствуют или минимальны.
2. На стадии сформировавшегося цирроза печень деформирована.
Поверхность печени бугристая. Размеры узлов регенерации определяют
морфологический вариант цирроза печени (микро- и макронодулярный).
Имеются отчетливые клинические проявления синдрома портальной
гипертензии. Асцит чаще носит транзиторный характер.
17
3. На дистрофической стадии печень всегда уменьшена в размерах,
резко деформирована, с бугристой поверхностью. Асцит и энцефалопатия
присутствуют в большинстве случаев. [7]
Особенности патологической анатомии алкогольного цирроза
Чаще цирроз алкогольного генеза является микронодулярным.
Повреждения гепатоцитов наиболее значимы в перицентральных областях,
где происходит перицентральный фиброз. Тельца Мэллори являются
важным маркером алкогольной болезни печени, но у них нет патогенной
роли в поражении печени. Также характерно скопление нейтрофильных
лейкоцитов вокруг гепатоцитов, жировая дистрофия гепатоцитов. Обращает
на себя внимание относительная сохранность портальных трактов [62].
Особенности патологической анатомии вирусного цирроза
Чаще цирроз вирусного генеза является макронодулярным. Ложные
дольки состоят из новообразованной печёночной ткани, содержат
многоядерные гепатоциты. Характеры белковая дистрофия и некроз,
жировая дистрофия не характерна. Патогномонично сближение портальных
тетрад и центральных вен – более 3 тетрад в поле зрения. [5]
18
1.6 Клиническая картина
Основными
клиническими
проявлениями
морфологической
сущности цирротической стадии гепатита являются синдром портальной
гипертензии и синдром печеночно-клеточной недостаточности различной
степени выраженности.
Портальная гипертензия – синдром повышенного портального
давления с нарушенным кровотоком, сопровождающийся спленомегалией,
варикозным расширением вен пищевода, желудка, асцитом, возможными
кровотечениями из расширенных вен пищевода и кавернозных телец
прямой кишки.
В системе кровообращения печени участвуют два приносящих сосуда:
воротная вена (70-80% объема притекающей крови) и собственные
печеночные артерии. Оба приносящих сосуда разветвляются в паренхиме до
общей капиллярной сети, эти капилляры открываются в центральные вены,
по которым через собирательные вены кровь протекает в печеночные,
которые открываются в нижнюю полую вену. Давление в прекапиллярах
120 мм рт. ст., а в венулах 5-10 мм рт. ст. Сложная система из трех
сфинктеров на пути артериального потока выравнивает давление.
Портальная гипертензия формируется за счет гибели сфинктеров,
застоя крови и облитерации венул, увеличения размеров гепатоцитов,
возрастания количества коллагена в пространстве Диссе.
В клинике портальной гипертензии выделяют ранние и поздние
признаки.
К ранним признакам портальной гипертензии относят вздутие живота,
чувство переполнения желудка после приёма любой пищи («ветер перед
дождём»), ощущение постоянного переполнения кишечника, метеоризм,
неустойчивый стул и боли в эпигастрии и правом подреберье.
19
К
поздним
признакам
относятся
синдром
гиперспленизма
(лейкопения, тромбоцитопения, анемия), энцефалопатия, асцит и связанный
с
ним
рефлюкс-эзофагит,
гепаторенальный
синдром
и
признаки
коллатерального кровообращения – расширение вен передней брюшной
стенки, геморроидальных вен и расширение вен пищевода.
Выделяют 3 степени варикозного расширения вен пищевода: 1) Для
первой степени характерны расширенные, извитые подслизистые вены
диаметром 2-3 мм; 2) На второй степени подслизистые вены пережимаются
эндоскопом, диаметром 3-5 мм; 3) На третьей степени эндоскопом пройти
нельзя, а также контактные кровотечения, изъязвление слизистой, диаметр
вен более 5 мм.
Различают 3 стадии портальной гипертензии:
1)
Компенсированная
стадия
характеризуется
выраженным
метеоризмом, частым жидким стулом, наблюдается расширение
вен передней брюшной стенки.
2)
Стадии начальной декомпенсации соответствует следующая
симптоматика: выраженное расширение вен нижней трети
пищевода, гиперспленизм, а также симптомы, характерные для
первой стадии.
3)
Для декомпенсированной стадии характерно: значительный
гиперспленизм, геморрагический синдром, расширение вен
нижней трети пищевода и желудка и кровотечения из них, отёки,
асцит, энцефалопатия. [5]
Печеночно-клеточная недостаточность
Печеночно-клеточная недостаточность – это синдром, связанный с
массивным некрозом гепатоцитов и нарушением функций печени.
Различают 2 формы печеночно-клеточной недостаточности:
20
1)
Малая
печеночная
недостаточность
(гепатодепрессивный
синдром)
2)
Большая
печеночная
недостаточность
(гепатаргия)
–
сопровождается признаками печеночной энцефалопатии.
Различают следующие клинические проявления печеночно-клеточной
недостаточности:
1) Синдром дистрофии (снижение аппетита, боли в животе, тошнота,
неустойчивый стул, снижение массы тела)
2) Лихорадка со сдвигом лейкоцитарной формулы влево
3) Желтуха
4) «Малые признаки» цирроза (снижение либидо, атрофия яичек,
бесплодие,
гинекомастия,
атрофия
молочных
желез,
нарушение
менструального цикла, печеночные знаки – телеангиэктазии и пальмарная
эритема)
5) нарушение гемодинамики (вазодилятация+снижение синтеза
альбуминов и падение онкотического давления, а также развитие
вторичного гиперальдостеронизма)
6) печеночный запах, связанный с выделением метилмеркаптана
7) синдром геморрагического диатеза
8) язвы желудка и 12-перстной кишки [4]
Таим образом, клинико-функциональная характеристика цирроза
печени учитывает: степень печеночно-клеточной недостаточности, степень
портальной гипертензии, активность процесса (активный, умеренно
активный и неактивный), характер течения (прогрессирующее, стабильное,
регрессирующее). [8]
21
1. 7 Осложнения цирроза
Осложнения включают в себя появление асцита, варикозное
расширение вен, печеночную энцефалопатию, спонтанный бактериальный
перитонит, гепаторенальный синдром, гепатопульмональный синдром и
гепатоцеллюлярную карциному. Эти осложнения приводят к высокой
смертности у пациентов с циррозом, а профилактика и лечение осложнений
может привести к длительной выживаемости.
Асцит. Портальная гипертензия приводит к развитию асцита. Асцит
является наиболее частым осложнением цирроза. Механизмы удержания
натрия и воды включают РААС и действие симпатической нервной
системы. Нарушение экскреции натрия коррелирует с функцией печени
[58].
Кроме
того,
наблюдается
неосмотическая
гиперсекреция
антидиуретического гормона. Асцит развивается у 58% пациентов с
компенсированным циррозом в течение 10 лет [33].
Варикозное расширение вен и кровотечения из них. Кровотечения из
варикозно расширенных вен происходят у 25-40% пациентов с циррозом
[34]. Это является грозным осложнением с 20% смертностью в течение 1
года [36].
Печеночная энцефалопатия. Печеночная энцефалопатия является
потенциально обратимым изменением функции мозга у пациентов с
декомпенсацией функции печени. Диагноз печеночной энцефалопатии
должен быть поставлен после исключения не связанных неврологических и
метаболических
нарушений.
Постановка
диагноза
печеночной
энцефалопатии затруднена у пациентов с алкогольным циррозом, у которых
начальные неврологические проявления являются частью центральной и
периферической алкогольной невропатии [24, 60].
В развитии печеночной энцефалопатии играет роль множество
факторов, таких как: 1. Токсическое действие аммиака (вызывает
22
энергетическое голодание клеток мозга путем снижения АТФ) 2.
Повышение уровня ароматических аминокислот, которые тормозят
ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов 3.
Накопление ГАМК в ткани мозга 4. Интоксикация 5. Гипокалиемия 6.
Гемодинамические расстройства [4]
Спонтанный
бактериальный
перитонит.
Спонтанный
бактериальный перитонит - это инфицирование асцитической жидкости при
отсутствии явной причины.
Гепаторенальный синдром представляет собой острую почечную
недостаточность, обнаруживаемую у пациентов с циррозом. Является
конечной
стадией
постепенного
сокращения
почечной
перфузии.
Особенностью гепаторенального синдрома является снижение скорости
клубочковой фильтрации при отсутствии или незначительной протеинурии,
гематурии, лейкоцитурии. Диагноз ставится путем исключения других
причин [14, 31, 32].
Гепатопульмональный синдром. Его распространенность колеблется
от 4 до 47% [35, 57]. Для пациентов с циррозом обычно характерна
умеренная гипоксемия, вызванная асцитом или сдавлением паренхимы
легкого плевральной жидкостью [46]. Для данного синдрома характерна
сильная гипоксемия (РаО2<60 мм рт. ст.) при отсутствии заболеваний
сердца и легких, способных к этому привести.
Гепатоцеллюлярная
карцинома.
У
пациентов
с
небольшими
размерами гепатоцеллюлярной карциномы (<3 см) часто отсутствуют
симптомы. Развитие ГЦК следует подозревать у пациентов с циррозом, у
которых повышен уровень альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови.
Тем не менее, уровень АФП остается нормальным при 40% малых ГЦК,
поэтому он не может являться скрининговым методом [23]. Повышенный
АФП вероятнее при вирусном гепатите, чем при алкогольном [28].
23
1.8 Прогностическая значимость различных факторов
Прогноз и дальнейшее течение цирроза определяются различными
факторами, среди которых основными являются:
1. Этиология
цирроза.
При
циррозе
токсической
этиологии
устранение вызвавшего фактора дает хороший прогноз.
2. Эффект от лечения. При отсутствии улучшения через месяц после
лечения в стационаре, прогноз неблагоприятный.
3. Стойкая желтуха, асцит, наличие кровотечений из варикозно
расширенных
прогрессирующей
вен,
печеночная
печеночно-клеточной
энцефалопатия
при
недостаточности
–
прогностически неблагоприятны.
4. Гепатомегалия. Чем меньше размеры печени, тем хуже прогноз.
5. Гипоальбуминемия ниже 2,5 г%, гипонатриемия ниже 120 ммоль/л,
гипопротромбинемия ниже 60% указывают на неблагоприятный
прогноз. [9]
24
1. 9 Диагностика цирроза
Диагностика цирроза начинается с подробного сбора анамнеза.
Пациенты предъявляют жалобы на боли в правом подреберье,
тошноту, иногда рвоту, чувство гречи и сухость во рту, кожный зуд,
утомляемость, частый жидкий стул, похудание, нарушение менструального
цикла у женщин. [5]
Осмотр выявляет следующие характерные признаки ЦП: похудание,
выраженная атрофия мускулатуры, сухая желтушная кожа, ксантелазмы,
припухлость суставов («билиарный ревматизм»), расширение вен передней
брюшной
стенки,
может
быть
асцит,
малые
признаки
цирроза
(телеангиэктазии, ангиомы у края носа, эритема ладоней, лакированный
язык, гинекомастия у мужчин).
Алкогольный
цирроз
диагностируется
у
большинства
лиц,
злоупотребляющих алкоголем при наличии симптомов. Для таких
пациентов может быть характерно недоедание или дефицит массы тела,
увеличенные размеры околоушной железы, синдром «белых ногтей»,
контактура Дюпюитрена, полинейропатии [45].
При
исследовании
функциональные
и
(гепаторенальный
синдром),
внутренних
дистрофические
желудка
органов
изменения
(гастрит,
обнаруживаются
миокарда,
язвы
почек
желудка),
поджелудочной железы (панкреатит), пищевода (рефлюкс-эзофагит). У
многих больных имеет место увеличение селезенки с явлениями
гиперспленизма. У 50% больных обнаруживаются нарушения углеводного
обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе, что связано с
относительной
инсулиновой
недостаточностью,
обусловленной
гиперпродукцией контринсулярных гормонов. Поражение центральной
нервной системы проявляется симптомами токсической энцефалопатии. [5]
25
В клиническом анализе крови возможно выявление анемии,
панцитопении либо лейкоцитоза со сдвигом формулы влево, увеличение
СОЭ.
Лабораторные данные при биохимическом анализе крови более
выражены в активной фазе ЦП и показывают повышенный уровень ЩФ,
ГГТП, АСТ, АЛТ, гипоальбуминемию, гипербилирубинемию, увеличение
протромбинового времени, снижение содержания мочевины и холестерина.
Изменение
лабораторных
показателей
позволяет
выделить
следующие синдромы:
Холестатический синдром характеризует увеличение билирубина,
желчных кислот, ГГТП.
Цитолитический синдром характеризуется увеличением АЛТ,
АСТ.
Для
мезенхимально-воспалительного
синдрома
характерно
повышение гамма-глобулинов и снижение альбуминов, что можно
выявить с помощью тимоловой и сулемовой проб.
Синдром
гепатодепрессии
синтетической
функции
отражает
–
утрату
снижение
уровня
печени,
селезенки
печенью
альбуминов,
протромбина, холестерина и др.
Ультразвуковое
исследование
и
сосудов
портальной системы, ФГДС, КТ и МРТ брюшной полости являются хорошо
известными инструментами для визуализации и диагностики цирроза.
Эластография используется как неинвазивная оценка фиброза печени
у пациентов с хроническим вирусным гепатитом [18].
Для пациентов с циррозом диагноз обычно ставится на основании
клинических, биохимических и инструментальных данных. Однако при
отсутствии типичных проявлений для установления диагноза может
использоваться биопсия печени [22, 51, 59]
26
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов
исследования
2.1. Материал исследования
Клинической базой для наблюдения за пациентами являлась СПб
ГБУЗ «Елизаветинская больница», где был произведен ретроспективный
анализ 150 историй болезни пациентов, находившихся на лечении в
гастроэнтерологическом отделении в 2015-2016 годах и наблюдение в
динамике за пациентами, находившимися на лечении в том же отделении в
феврале-мае 2017 года.
В настоящее исследование были включены 60 пациентов от 31 до 76
лет, страдающих цирротической стадией хронического гепатита различного
генеза, а именно токсической, вирусной и смешанной этиологии.
Все пациенты, включенные в исследование, распределены на три
группы наблюдения по 20 человек в каждой. Первую группу составляют 20
пациентов с цирротической стадией хронического гепатита токсической
этиологии. Вторая группа представлена пациентами с цирротической
стадией хронического гепатита вирусной этиологии. Третья группа
представлена пациентами с цирротической стадией хронического гепатита
смешанной этиологии.
Группы были относительно однородны по возрасту и представлены
пациентами около 50 лет. Состав мужчин и женщин был так же примерно
одинаков.
Возрастной состав (значения, разброс) и распределение пациентов по
полу представлены в таблице 1.
27
Таблица 1
Возрастной состав и распределение пациентов по полу
Параметры
Количество
1 группа
2 группа
3 группа
(цирроз
(цирроз
(цирроз
токсического
вирусного
смешанного
генеза)
генеза)
генеза)
n = 20
n = 20
n = 20
50,7 ±12.2
55,2 ±10
48,3 ±14,5
n = 10
n = 10
n = 13
(50%)
(50%)
(65%)
n = 10
n = 10
n=7
(50%)
(50%)
(35%)
больных
Возраст
(значение,
разброс)
Мужчины
Женщины
28
2.2 Методы исследования
Методы ретроспективного исследования включали изучение историй
болезни и динамическое наблюдение – сбор анамнеза, физикальные
исследования, анализ лабораторных и инструментальных данных.
Все
использованные
инструментальные
показатели
в
исследовании
были
получены
лабораторные
в
и
лицензированном
диагностическом центре СПБ ГБУЗ «Елизаветинская больница».
Всем больным проведены следующие дополнительные исследования:
клинический анализ крови (эритроциты, гемоглобин, гематокрит,
лейкоциты, тромбоциты, СОЭ, лимфоциты, моноциты, эозинофилы,
базофилы);
биохимический анализ крови (общий белок и фракции, СРБ, АСТ,
АЛТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, глюкоза, креатинин, мочевина, калий, натрий,
протромбин);
ПЦР на HBsAg, HCvAg;
Фиброгастродуоденоскопия;
УЗИ органов брюшной полости.
29
2.3. Методы статистической обработки и анализа материала
Накопление данных происходило в базу данных с помощью
табличного редактора Microsoft Office Excel 2007. Данные, которые были
получены во время исследования, обрабатывались с помощью пакета
анализа, встроенного в данный редактор, что позволило выполнить все
необходимые классические виды анализа по набору алгоритмов и методов,
адекватных задачам исследования и специфике полученных сведений.
В настоящей работе количественные данные представлены в виде
(М±m), где М - среднеарифметическое и m – стандартная ошибка средней.
Вычисление М±m проводилось с помощью расширения «Анализ данных»
для Exel.
Анализ собранных данных производился с помощью программы
Sofastats и онлайн калькулятора. При анализе собранных данных решались
такие задачи как описание исследуемых параметров в группах, оценка
достоверности различий количественных и качественных показателей в
группах. Оценка достоверности количественных параметров проводилась с
использованием непараметрического статистического критерия МаннаУитни. Для сопоставления двух выборок по частоте встречаемости
интересующего эффекта использовался метод углового преобразования
Фишера. Данный критерий оценивает достоверность различий между
процентными долями двух выборок.
Представленные в работе диаграммы выполнены при помощи
приложений Word и Exel.
30
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1 Результаты обследования пациентов каждой группы
наблюдения
В первую группу были отнесены пациенты с диагнозом «Хронический
гепатит токсического генеза, цирротическая стадия».
Группа представлена 20 (n=20) пациентами от 24 до 73 лет (средний возраст
50,75 лет); среди них 10 мужчин и 10 женщин.
В 85% случаях пациенты госпитализированы из дома в экстренном
порядке, в 15% случаях - направлены из поликлиники.
Основными причинами обращения данной группы пациентов в
стационар были жалобы на боли в правом подреберье, тошнота, вздутие
живота, желтушность кожных покровов.
При сборе анамнеза было выявлено, что сопутствующие заболевания
со стороны сердечно-сосудистой системы составили: в 20% токсическая
кардиодистрофия, в 20% случаев – гипертоническая болезнь, в 15% случаев
– ишемическая болезнь сердца.
Сопутствующие заболевания со стороны желудочно-кишечного
тракта составили: в 40% случаев хронический гастрит, в 30% случаев –
хронический панкреатит.
При объективном обследовании больных первой группы в 90%
случаев была выявлена гепатомегалия. В 50% случаев была обнаружена
печеночная энцефалопатия 1 степени, в 15% случаев – печеночная
энцефалопатия 2 степени.
При анализе результатов лабораторных методов исследования
выявлено, что в клиническом анализе крови для пациентов первой группы в
75% случаев характерна анемия (в 60% легкой степени тяжести, в 27%
средней степени тяжести и в 13% тяжелой степени), лейкопения в 15%
случаев и тромбоцитопения в 65% случаев.
31
При проведении дополнительных биохимических анализов крови
выявлена гипоальбуминемия в 85% случаев.
При проведении УЗИ органов брюшной полости оценивались наличие
гепатомегалии, спленомегалии, свободной жидкости в брюшной полости. В
90% случаев была выявлена гепатомегалия, в 85% была обнаружена
спленомегалия, в 95 % случаев – свободная жидкость в брюшной полости.
При проведении обзорной рентгенографии грудной клетки в 5%
случаев был обнаружен гидроторакс.
При проведении фиброгастродуоденоскопии оценивалось наличие и
степень варикозного расширения вен пищевода (ВРВП). В 15% случаев
обнаружена 1 стадия ВРВП, в 5 % случаев - 2 стадия ВРВП.
Анализ полученных данных позволил оценить степень тяжести
цирроза печени у пациентов исследуемой группы следующим образом: 10
% пациентов соответствуют классу А по Чайлд-Пью, 40 % - классу В и 50%
случаев отнесены к классу С по Чайлд-Пью.
Вторую группу наблюдения составили 20 пациентов с диагнозом
«Хронический вирусный гепатит, цирротическая стадия».
Среди них 10 мужчин и 10 женщин в возрасте от 35 до 68 лет. Средний
возраст составил 55,2 лет.
Подавляющее большинство больных (90%) госпитализированы по
экстренным показаниям. Лишь 10% были направлены в плановом порядке
из поликлиники.
Основными причинами обращения данной группы пациентов в
стационар были жалобы на боли в правом подреберье, тошнота, вздутие
живота, желтушность кожных покровов.
При сборе анамнеза было выявлено, что сопутствующие заболевания
со стороны сердечно-сосудистой системы составили в 35% случаев –
32
гипертоническая болезнь, в 25% случаев – ишемическая болезнь сердца,
токсическая кардиодистрофия не была выявлена.
Сопутствующие заболевания со стороны желудочно-кишечного
тракта составили в 30% случаев хронический гастрит, в 10% случаев
язвенную болезнь желудка, в 20% случаев желчекаменную болезнь, в 15%
случаев – хронический панкреатит.
При объективном обследовании больных первой группы в 90%
случаев была выявлена гепатомегалия. В 45% случаев была обнаружена
печеночная энцефалопатия 1 степени, в 10% случаев – печеночная
энцефалопатия 2 степени.
При анализе результатов лабораторных исследований выявлено, что в
клиническом анализе крови для пациентов первой группы в 55% случаев
характерна анемия (в 28% легкой степени тяжести, в 36% средней степени
тяжести и в 36% тяжелой степени), лейкопения в 25% случаев и
тромбоцитопения в 75% случаев.
При
проведении
биохимических
анализов
крови
выявлена
гипоальбуминемия в 85% случаев.
При проведении УЗИ органов брюшной полости оценивались наличие
гепатомегалии, спленомегалии, свободной жидкости в брюшной полости. В
90% случаев была выявлена гепатомегалия, в 65% была обнаружена
спленомегалия, в 75 % случаев – свободная жидкость в брюшной полости.
При проведении обзорной рентгенографии грудной клетки в 25%
случаев был обнаружен гидроторакс.
При проведении фиброгастродуоденоскопии оценивалось наличие и
степень варикозного расширения вен пищевода (ВРВП). В 15% случаев
выявлена 1 стадия ВРВП, в 5 % случаев - 2 стадия ВРВП.
33
Анализ полученных данных позволил оценить степень тяжести
цирроза печени у пациентов исследуемой группы следующим образом: 10
% пациентов имели класс А по Чайлд-Пью, 40 % - класс В, и 50% пациентов
был поставлен класс С по Чайлд-Пью.
В третью группу наблюдения были отнесены пациенты с диагнозом
«Хронический гепатит смешанного (вирусный + токсический) генеза,
цирротическая стадия».
Группа представлена 20 (n=20) пациентами от 31 до 76 лет (средний
возраст 48,3 лет); среди них 13 мужчин и 7 женщин.
Госпитализация в 100% случаях была экстренная.
Основными причинами обращения данной группы пациентов в
стационар были жалобы на боли в правом подреберье, тошнота, вздутие
живота, желтушность кожных покровов.
При сборе анамнеза было выявлено, что сопутствующие заболевания
со стороны сердечно-сосудистой системы составили в 45% случаев –
гипертоническая болезнь, в 5% случаев – ишемическая болезнь сердца, в
15% - токсическая кардиодистрофия.
Сопутствующие заболевания со стороны желудочно-кишечного
тракта составили в 45% случаев хронический гастрит, в 10% случаев
язвенную болезнь желудка, в 5% случаев желчекаменную болезнь, в 20%
случаев – хронический панкреатит.
При объективном обследовании больных первой группы в 85%
случаев была выявлена гепатомегалия. В 45% случаев была обнаружена
печеночная энцефалопатия 1 степени, в 25% случаев – печеночная
энцефалопатия 2 степени.
При анализе результатов лабораторных методов исследования
выявлено, что в клиническом анализе крови для пациентов первой группы в
60% случаев характерна анемия (в 78% легкой степени тяжести, в 7%
34
средней степени тяжести и в 36% тяжелой степени), лейкопения в 25%
случаев и тромбоцитопения в 75% случаев.
При проведении дополнительных биохимических анализов крови
выявлена гипоальбуминемия в 85% случаев.
При проведении УЗИ органов брюшной полости оценивались наличие
гепатомегалии, спленомегалии, свободной жидкости в брюшной полости. В
90% случаев была выявлена гепатомегалия, в 65% была обнаружена
спленомегалия, в 75 % случаев – свободная жидкость в брюшной полости.
При проведении обзорной рентгенографии в 25% случаев обнаружен
гидроторакс.
При проведении фиброгастродуоденоскопии оценивалось наличие и
степень варикозного расширения вен пищевода (ВРВП). В 15% случаев
выявлена 1 стадия ВРВП, в 5 % случаев была диагностирована 2 стадия
ВРВП.
Анализ полученных данных позволил оценить степень тяжести
цирроза печени у пациентов исследуемой группы следующим образом: 35
% пациентов соответствовали классу В и 65% - класс С по Чайлд-Пью.
35
3.2 Сравнительная характеристика групп наблюдения
3.2.1 Характеристика групп по степени тяжести цирроза печени
При сравнении степени тяжести ЦП по Чайлд-Пью было выявлено,
что класс А достоверно чаще определялся при вирусном и токсическом
циррозе, чем при смешанном - р≤0,05 при вычислении различий по методу
углового преобразования Фишера. При наличии смешанного цирроза ни
одному из пациентов не был поставлен класс А, а классы В и С
распределились в виде 35% и 65% соответственно.
Класс В и С не имеют достоверного различия во всех трех группах при
точном вычислении различий по методу углового преобразования Фишера
(p>0,05).
Процентное соотношение степени тяжести цирроза в каждой группе
представлено в Таблице 2.
Таблица 2
Степень тяжести ЦП по Чайлд-Пью в каждой из групп пациентов
Токсический цирроз
Вирусный цирроз Смешанный цирроз
Класс А 10%
10%
0%
Класс В
40%
40%
35%
Класс С
50%
50%
65%
36
3.2.2 Характеристика групп по анамнестическим данным
При сравнении сердечно-сосудистых осложнений было выявлено, что
различия в частоте сердечно-сосудистых осложнений в целом не являются
статистически
значимыми,
однако
диагноз
токсическая
миокардиодистрофия встречается достоверно чаще в первой и третьей
группах, чем в группе пациентов с вирусным циррозом. В первой группе
диагноз токсической миокардиодистрофии был поставлен 4 пациентам, что
составило 20%, а в третьей группе (смешанный цирроз) данный диагноз был
поставлен в 15% случаев.
Различия между группами пациентов с токсическим и вирусным
циррозом являются статистически значимыми (р<0,01) при точном
вычислении различий процентов по методу углового преобразования
Фишера. При сравнении второй и третьей групп, различия являются
статистически значимыми (р<0,01). При сравнении первой и третьей групп
различия процентов не являются статистически значимыми. (p>0,05).
Диаграмма 1
Наличие сопутствующей миокардиодистрофии у
пациентов в трех группах
20%
20%
18%
15%
16%
14%
12%
10%
8%
6%
4%
0%
2%
0%
Токсический
Вирусный
Смешанный
37
3.2.3 Характеристика групп по объективному обследованию
Общий осмотр пациентов
Оценивалось наличие «малых печеночных знаков» сосудистых
телеангиоэктазий («звездочки», «паучки») на коже верхней половины
туловища, таких как: эритема ладоней («печеночные ладони»); «лаковый
язык» малинового цвета – «печеночный язык», тремор пальцев рук.
«Малые печеночные знаки» встречаются чаще в третьей группе по
сравнению с первой и второй группами, а в первой группе чаще, чем во
второй группе. Наличие «малых печеночных знаков» в третьей группе
наблюдалось у 13 пациентов, что составило 65%.
Различия между группами пациентов с токсическим и вирусным
циррозом являются статистически значимыми (р<0.05) при точном
вычислении различий процентов по методу углового преобразования
Фишера. При сравнении второй и третьей групп, различия являются
статистически значимыми (р<0.01). При сравнении первой и третьей групп
различия процентов также являются статистически значимыми. (р<0.05).
Диаграмма 2
Наличие "малых печеночных признаков" в исследуемых
группах.
65%
70%
60%
50%
35%
40%
30%
10%
20%
10%
0%
Токсический
Вирусный
Смешанный
38
Наличие печеночной энцефалопатии
При сравнении групп на предмет наличия печеночной энцефалопатии,
ее частота во всех трех группах статистически не отличается, однако 2
степень ПЭ достоверно чаще встречается в третьей группе (смешанный
цирроз) и у пациентов с токсическим циррозом – 25% (5 пациентов) и 15%
соответственно против 5% в группе пациентов с вирусным циррозом.
Различия между группами пациентов с токсическим и вирусным
циррозом являются статистически значимыми (р<0.05) при точном
вычислении различий процентов по методу углового преобразования
Фишера. При сравнении второй и третьей групп, различия являются
статистически значимыми (р<0.01). При сравнении первой и третьей групп
различия процентов не являются статистически значимыми. (р>0.05).
Диаграмма 3
Наличие печеночной энцефалопатии в исследуемых
группах
50%
50%
50%
45%
45%
45%
40%
35%
35%
30%
30%
25%
25%
20%
15%
15%
10%
5%
5%
0%
токсический
вирусный
отсутствует
1 ст
смешанный
2 ст
39
3.2.4 Изменения лабораторных показателей.
При сравнении результатов биохимического исследовании крови у
больных рассматриваемых групп были выявлены следующие различия.
Синдром цитолиза
В каждой из исследуемых групп был выявлен синдром цитолиза, но
выраженность его выше у пациентов со смешанным циррозом – в 75%
случаев уровень АЛТ и АСТ повышен в 3 раза и более, в первой группе
(токсический цирроз) уровень АЛТ и АСТ повышенный в 3 раза и более,
наблюдался в 50% случаев, а во второй группе – в 25% случаев.
Таблица 3
Средние значения величин трансаминаз в группах
Токсический
Вирусный цирроз
цирроз
Смешанный
цирроз
АЛТ
47,55 ± 9,6
59,9 ± 13,8
95,25 ± 30,4
АСТ
108,8 ± 25,4
95,6 ± 18,4
192,45 ± 24,3
При
проведении
обработки
статистических
данных
непараметрическим критерием Манна – Уитни различия между первой и
второй группами являются статистически не значимыми (p> 0.05), различия
между второй и третьей группами статистически значимы (р <0.01), а также
различия при сравнении первой и третьей группы являются статистически
значимыми (р <0,01), что отражает более выраженный синдром цитолиза у
лиц с сочетанной патологией.
40
Синдром холестаза
В каждой группе был выявлен синдром холестаза, но показания
общего билирубина выше у пациентов первой и третьей групп (токсический
и смешанный цирроз соответственно). Уровень щелочной фосфатазы
статистически не различается в трех группах, а показатели ГГТП
различаются в первой и второй группах. То есть уровень ГГТП выше у
пациентов с токсическим циррозом по сравнению с вирусным.
При проведении обработки статистических данных критерием Манна
– Уитни различия в показаниях общего билирубина между первой и второй
группами являются статистически значимыми при p<0.05. При сравнении
второй и третьей группы был получен результат: UЭмп = 122.5, полученное
эмпирическое значение находится в зоне неопределенности (p<0.05). При
сравнении первой и третьей группы, результат: UЭмп = 195.5, то есть
полученное эмпирическое значение находится в зоне незначимости
(p>0.05). Показания ЩФ при проведении обработки статистических данных
критерием Манна-Уитни во всех трех группах статистически значимо не
различаются (р>0.05). Уровень ГГТП первой и второй групп различается
при (p<0.05). Во второй и третьей группах различия не значимы. В первой и
третьей группах различия также не значимы, результат: UЭмп = 187
Таблица 4
Выраженность синдрома холестаза в исследуемых группах
Токсический
Вирусный цирроз Смешанный цирроз
цирроз
Общий
104,26±31,8
43,39±6,6
80,89±18,9
ЩФ
110±11,4
147,95±22,5
147,8±19,8
ГГТП
259,2±93,6
116,8±36,6
148,26±29,1
билирубин
41
Диаграмма 4
Значения общего билирубина в исследуемых группах
70%
65%
70%
60%
50%
40%
40%
30%
30%
30%
20%
20%
15%
20%
10%
10%
0%
токсический
вирусный
норма
смешанный
1.5-2 раза
2-3 раза
Диаграмма 5
Повышение уровня ГГТП в исследуемых группах
75%
80%
70%
60%
50%
45%
45%
35%
40%
30%
35%
20%
20%
15%
20%
10%
10%
0%
токсический
вирусный
норма
1.5-2 раза
смешанный
2-3 раза
42
Синдром гепатодепрессии
Для каждой из групп характерен синдром гепатодепрессии, однако
статистически значимых различий между группами не наблюдается. При
проведении обработки критерием Манна-Уитни различия в показаниях
общего белка и альбумина между первой и второй, второй и третьей, первой
и второй группами не значимы. (р>0.05)
Диаграмма 6
Частота гипопротеинемии в группах
40%
50%
55%
60%
смешанный
40%
вирусный
20%
токсический
0%
токсический
вирусный
смешанный
Диаграмма 7
Частота гипоальбуминемии в группах
88,80%
85%
90,00%
85,00%
смешанный
81,25%
вирусный
80,00%
токсический
75,00%
токсический
вирусный
смешанный
43
Синдром гиперспленизма
Для
каждой
из
групп
характерен
синдром
гиперсленизма,
характеризующийся анемией, тромбоцитопенией и лейкоцитопенией в
большей или меньшей степени, однако различия между группами
статистически не значимы.
Анемия была выявлена у 70% пациентов первой группы, 55%
пациентов второй группы и 75% пациентов третьей группы. Показания
уровня гемоглобина при проведении обработки критерием Манна-Уитни
различия между первой и второй, второй и третьей, первой и второй
группами не значимы. (р>0.05)
Тромбоцитопения была выявлена в 65% у первой группы пациентов,
в 75% у второй группы пациентов и в 65% у третьей группы пациентов.
Показания уровня тромбоцитов при проведении обработки критерием
Манна-Уитни различия между первой и второй, второй и третьей, первой и
второй группами не значимы. (р>0.05)
Диаграмма 8
Частота и степень тяжести анемии у пациентов в группах
80%
70%
10%
10%
60%
50%
10%
15%
20%
40%
30%
20%
45%
10%
20%
55%
15%
0%
токсический
анемия легкой степени
вирусный
анемия средней степени тяжести
смешанный
анемия тяжелой степени
44
Гиперкреатининемия
Гиперкреатининемия была выявлена у 10,5% пациентов первой
группы, 5,5% пациентов второй группы и 36,8% пациентов третьей группы.
То есть, гиперкреатининемия встречается чаще у пациентов третьей группы.
Различия между группами пациентов с токсическим и вирусным
циррозом не являются статистически значимыми (р>0,05) при точном
вычислении различий процентов по методу углового преобразования
Фишера. При сравнении второй и третьей групп, различия являются
статистически значимыми (р<0,05). При сравнении первой и третьей групп
различия процентов также являются статистически значимыми. (р<0,05).
Диаграмма 9
Частота гиперкреатининемии в группах
36,8%
40,0%
35,0%
30,0%
25,0%
20,0%
15,0%
10,5%
10,0%
5,5%
5,0%
0,0%
токсический
вирусный
смешанный
45
3.2.4 Изменения, выявленные при проведении инструментальных
исследований.
Асцит. При оценке наличия свободной жидкости в брюшной полости,
которое проводилась с помощью ультразвукового исследования, асцит
достоверно чаще встречался в первой и третьей группах, тогда как во второй
группе частота наличия асцита была чуть ниже. В первой группе асцит
встречался у 19 пациентов, что составило 95% случаев, в третьей группе – в
100% случаев, тогда как во второй группе свободная жидкость в брюшной
полости выявлялась у 15 пациентов, что составило 75%.
При проведении точного вычисления различий процентов по методу
углового преобразования Фишера различия между первой и второй группой
являются статистически значимыми, между второй и третьей группами
различия также статистически значимы, а при сравнении первой и третьей
групп статистически значимых различий не было обнаружено.
Диаграмма 10
Частота выявления асцита по данным УЗИ в
исследуемых группах
100%
90%
80%
70%
60%
50%
100%
95%
75%
40%
30%
20%
10%
0%
токсический
вирусный
смешанный
46
Варикозно расширенные вены пищевода.
Оценка частоты встречаемости и степени ВРВП проводилась на
основании данных ФГДС. Результаты ФГДС пациентов каждой из групп
свидетельствуют о том, что во второй и третьей группах частота ВРВП
выше, чем в первой. В группе пациентов с токсическим циррозом (первая
группа) частота ВРВП составила 20%, тогда как во второй группе (вирусный
цирроз) и третьей группе она составила по 45% в каждой.
При проведении точного вычисления различий процентов по методу
углового преобразования Фишера различия между первой и второй группой
являются статистически значимыми (р<0.05), между первой и третьей
группами различия также статистически значимы (р<0.05), а при сравнении
второй и третьей групп статистически значимых различий не было
обнаружено (p>0.05).
Диаграмма 11
Частота встречаемости стадий ВРВП по данным ФГДС
80%
80%
70%
60%
55%
55%
50%
40%
30%
25%
20%
20%
20%
15%
15%
10%
10%
5%
0
0
токсический
вирусный
0%
стадия 1
стадия 2
стадия 3
смешанный
норма
47
Гидроторакс
При сравнении наличия гидроторакса был использован метод
рентгенографии. При оценке рентгенограмм, можно прийти к выводу, что
гидроторакс встречается чаще в группе пациентов с вирусным циррозом по
сравнению с пациентами первой (токсический цирроз) группы, 5%
пациентов в группе с токсическим циррозом против 25% во второй группе
(вирусный цирроз).
При проведении точного вычисления различий процентов по методу
углового преобразования Фишера различия между первой и второй группой
являются статистически значимыми (р<0.05). Между первой и третьей
группами различия статистически не значимы (р>0.05), так же при
сравнении второй и третьей групп статистически значимых различий не
было обнаружено (p>0.05).
Диаграмма 12
Частота выявления гидроторакса по данным
рентгенографии
25%
20%
25%
20%
15%
смешанный
10%
5%
вирусный
5%
токсический
0%
токсический
вирусный
смешанный
48
Заключение
Проведенное
исследование
выявило
значительные
изменения
физикального статуса, лабораторных показателей крови и ультразвуковых
характеристик печени и органов брюшной полости у больных с циррозом
печени различной этиологии.
«Малые печеночные знаки» (пальмарная эритема, телеангиоэктазии)
достоверно чаще встречались в группе наблюдения циррозов печени
смешанной этиологии, а в первой группе чаще, чем во второй группе.
Частота встречаемости печеночной энцефалопатии во всех группах
наблюдения была одинаковой, однако степень выраженности ПЭ выше у
пациентов с циррозом печени смешанной и токсический этиологии.
В каждой из исследуемых групп был выявлен синдром цитолиза, но
выраженность его выше у пациентов со смешанным циррозом.
В каждой группе был выявлен синдром холестаза, но показания
общего билирубина выше у пациентов первой и третьей групп (токсический
и смешанный цирроз соответственно).
При сравнении частоты определения свободной жидкости в брюшной
полости, асцит достоверно чаще определялся в первой и третьей группах.
Анализ
результатов
ФГДС
пациентов
каждой
из
групп
свидетельствуют о том, что во второй и третьей группах частота ВРВП
достоверно выше.
Таким образом, можно отметить, что для цирроза смешанной
этиологии характерно более тяжелое клиническое течение заболевания, о
чем свидетельствуют изменения, выявленные как при физикальном осмотре
пациентов, так и при лабораторном и инструментальном исследованиях.
Подтверждением этому служит также распределение степени тяжести
ЦП (классов по Чайлд-Пью) в исследуемых группах, а именно класс А чаще
определялся при вирусном и токсическом циррозе, в то время как класс С
при циррозе печени смешанной этиологии.
49
Несмотря на более молодой средний возраст пациентов, течение
цирроза смешанной этиологии характеризуется более быстрым развитием
портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности и ранним
появлением осложнений. Такие пациенты требуют как можно более ранней
диагностики и начала лечения цирроза для предупреждения возможных
осложнений.
Выводы
1.
Проведенное исследование выявило значительные изменения
физикального
статуса,
лабораторных
показателей
крови
и
ультразвуковых характеристик печени у больных с циррозом печени
вирусной, токсической и смешанной этиологии.
2.
Особенностями клинического течения циррозов печени токсической
этиологии
являлись
большая
частота
«малых
признаков»
паренхиматозного поражения печени, печеночной энцефалопатии 2
степени, асцита.
3.
Особенностями клинического течения циррозов печени вирусной
этиологии являлись большая выраженность ВРВП.
4.
Для пациентов с циррозом смешанной (вирусной + токсической)
этиологии
характерно
прогрессирование
более
основных
раннее
возникновение
и
проявлений
заболевания,
что
свидетельствует о быстром прогрессировании цирроза.
5.
Сочетание
вирусной
и
токсической
этиологии
цирроза
характеризуется максимальной выраженностью симптомов, что
позволяет сделать вывод о взаимоотягощающем влиянии этих
причин на течение цирротической стадии хронического гепатита.
50
Список литературы
Книги
1. Акимкин В.Г., Семененко Т.А., Никитина Г.Ю., Годков М.А. Скворцов
С.В. Эпидемиология гепатитов В и С в лечебно-профилактических
учреждениях / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН,
профессора В.Г. Акимкина и профессора Т.А. Семененко. М. 2013. –
стр. 10 – 30
2. Борисов А.Е., Кащенко В.А./ Цирроз печени и портальная гипертензия.
СПб, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -112с.
3. Ивашкин
В.Т., Лапина
Т.Л.
Гастроэнтерология.
Национальное
руководство. М. 2008. – стр. 657 - 670
4. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д., Уразова О.И. Патофизиология:
учебник: в 2 т. / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И.
Уразовой. - 4-еизд., перераб. и доп. -ГЭОТАР-Медиа,2009. - Т. 2. - 848
с. : ил.
5. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 1.
Диагностика болезней органов пищеварения: — М.: Мед. лит., 2000.стр. 337-367
6. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической
гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. – СПб: М.:
«Издательство БИНОМ», 2005. – стр. 402 - 422
7. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Борисов А.Е.,
Кащенко В.А.: Хронические гепатиты и цирроз печени: руководство
для врачей / под ред. А.Г.Рахмановой. – СПб; СпецЛит, 2006. – стр. 90
- 100
8. Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия: учебник - 5-е
изд., - М.: Литтерра, 2010. – стр. 490-516
9. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.;
ГЭОТАР; 1999, стр. 514-530
51
Статьи
10. Афонченко А.Л., Удимова Е.Ю. Цирроз печени алкогольного генеза.
Смоленский медицинский альманах №1 – 2015 стр. 55
11. Дмитриева Т.В., Дмитриев В.Н. Методические основы экспертизы
временной и стойкой утраты трудоспособности при циррозе печени.
Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. № 10 - 2010 стр. 97
12. Ивашкин В.Т. Эволюция проблемы вирусных гепатитов. Рос.журнал
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 1995, том 5, №2,
с.6-9
13. Садовникова И.И. Приложение РМЖ «Болезни Органов
Пищеварения» №2 от 04.11.2003 стр. 37
Иностранные статьи
14. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O.
Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic
hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2000;
119:1637–1648.
15. Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest. 2005;115:209–218.
16. Becker U, Deis A, Sorensen TI, et al. Prediction of risk of liver disease by
alcohol intake, sex, and age: a prospective population study. Hepatology.
1996; 23:1025–1029.
17. Braet F, Wisse E. Structural and functional aspects of liver sinusoidal
endothelial cell fenestrae: a review. Comp Hepatol. 2002.
18. Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of
transient elastography, fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment
of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005;128:343–35
19. Castillo T, Koop DR, Kamimura S, Triadafilopoulos G, Tsukamoto H.
Role of cytochrome P-450 2E1 in ethanol-, carbon tetrachloride- and irondependent microsomal lipid peroxidation. Hepatology. 1992; 16:992–996.
52
20. Chao YC, Liou SR, Chung YY, et al. Polymorphism of alcohol and
aldehyde dehydrogenase genes and alcoholic cirrhosis in Chinese patients.
Hepatology. 1994; 19:360–366.
21. Chao YC, Young TH, Tang HS, Hsu CT. Alcoholism and alcoholic organ
damage and genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes in
Chinese patients. Hepatology. 1997; 25:112–117.
22. Chedid A, Mendenhall CL, Tosch T, et al. Significance of
megamitochondria in alcoholic liver disease. Gastroenterology.
1986;90:1858–1864.
23. Chen DS, Sung JL, Sheu JC, et al. Serum alpha-fetoprotein in the early
stage of human hepatocellular carcinoma. Gastroenterology.
1984;86:1404–1409.
24. Chu NS, Yang SS. Somatosensory and brainstem auditory evoked
potentials in alcoholic liver disease with and without encephalopathy.
Alcohol. 1987;4:225–230.
25. Deaciuc IV, D’Souza NB, Fortunato F, Hill DB, Sarphie TG, McClain CJ.
Alcohol-induced sinusoidal endothelial cell dysfunction in the mouse is
associated with exacerbated liver apoptosis and can be reversed by caspase
inhibition. Hepatol Res. 2001; 19:85–97.
26. Elsharkawy AM, Oakley F, Mann DA. The role and regulation of hepatic
stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis. Apoptosis. 2005;10:927–
939.
27. Enomoto N, Takase S, Takada N, Takada A. Alcoholic liver disease in
heterozygotes of mutant and normal aldehyde dehydrogenase-2 genes.
Hepatology. 1991; 13:1071–1075.
28. Fasani P, Sangiovanni A, de Fazio C, et al. High prevalence of
multinodular hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis
attributable to multiple risk factors. Hepatology. 1999;29:1704–1707
29. Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology.
2008; 134:1655–1669.
53
30. Friedman SL. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston.
The cellular basis of hepatic fibrosis. Mechanisms and treatment strategies.
N Engl J Med. 1993; 328:1828–1835.
31. Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepatorenal syndrome. Lancet.
2003; 362:1819–1827.
32. Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med. 2009;
361:1279–1290.
33. Gines P, Quintero E, Arroyo V, et al. Compensated cirrhosis: natural
history and prognostic factors. Hepatology. 1987;7:122–128.
34. Grace ND. Prevention of initial variceal hemorrhage. Gastroenterol Clin
North Am. 1992; 21:149–161.
35. Hopkins WE, Waggoner AD, Barzilai B. Frequency and significance of
intrapulmonary right-to-left shunting in end-stage hepatic disease. Am J
Cardiol. 1992; 70:516–519.
36. Jepsen P, Ott P, Andersen PK, Sorensen HT, Vilstrup H. Clinical course
of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study.
Hepatology. 2010; 51:1675–1682.
37. Kamimura S, Gaal K, Britton RS, Bacon BR, Triadafilopoulos G,
Tsukamoto H. Increased 4-hydroxynonenal levels in experimental
alcoholic liver disease: association of lipid peroxidation with liver
fibrogenesis. Hepatology. 1992; 16:448–453.
38. Kawase T, Kato S, Lieber CS. Lipid peroxidation and antioxidant defense
systems in rat liver after chronic ethanol feeding. Hepatology.
1989;10:815–821.
39. Klatsky AL, Armstrong MA. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis. Am
J Epidemiol. 1992;136:1248–1257.
40. Kmieć Z. Cooperation of liver cells in health and disease. Adv Anat
Embryol Cell Biol. 2001; 161: III–XIII, 1-151.
54
41. Kolios G, Valatas V, Kouroumalis E. Role of Kupffer cells in the
pathogenesis of liver disease. World J Gastroenterol. 2006; 12:7413–7420.
42. Lakner AM, Steuerwald NM, Walling TL, Ghosh S, Li T, McKillop IH,
Russo MW, Bonkovsky HL, Schrum LW. Inhibitory effects of microRNA
19b in hepatic stellate cell-mediated fibrogenesis. Hepatology.
2012;56:300–310.
43. Lieber CS. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of
progression to inflammation and fibrosis. Alcohol. 2004;34:9–19.
44. Marvie P, Lisbonne M, L’helgoualc’h A, Rauch M, Turlin B, Preisser L,
Bourd-Boittin K, Théret N, Gascan H, Piquet-Pellorce C, et al. Interleukin33 overexpression is associated with liver fibrosis in mice and humans. J
Cell Mol Med. 2010; 14:1726–1739.
45. McCullough AJ, O’Connor JF. Alcoholic liver disease: proposed
recommendations for the American College of Gastroenterology. Am J
Gastroenterol. 1998;93:2022–2036.
46. Naeije R, Melot C, Hallemans R, Mols P, Lejeune P. Pulmonary
hemodynamics in liver cirrhosis. Semin Respir Med. 1985; 7:164–170.
47. Mori T, Okanoue T, Sawa Y, Hori N, Ohta M, Kagawa K. Defenestration
of the sinusoidal endothelial cell in a rat model of cirrhosis. Hepatology.
1993; 17:891–897.
48. Nieto N, Friedman SL, Cederbaum AI. Cytochrome P450 2E1-derived
reactive oxygen species mediate paracrine stimulation of collagen I protein
synthesis by hepatic stellate cells. J Biol Chem. 2002; 277:9853–9864.
49. Oakley F, Meso M, Iredale JP, Green K, Marek CJ, Zhou X, May MJ,
Millward-Sadler H, Wright MC, Mann DA. Inhibition of inhibitor of
kappaB kinases stimulates hepatic stellate cell apoptosis and accelerated
recovery from rat liver fibrosis. Gastroenterology. 2005;128:108–120.
50. Parola M, Robino G. Oxidative stress-related molecules and liver fibrosis.
J Hepatology. 2001; 35:297–306.
55
51. Review by an international group Alcoholic liver disease: morphological
manifestations. Lancet. 1981; 317:707–711.
52. Safadi R, Friedman SL. Hepatic fibrosis--role of hepatic stellate cell
activation. MedGenMed. 2002;4:27
53. Sastre J, Serviddio G, Pereda J, et al. Mitochondrial function in liver
disease. Front Biosci. 2007;12:1200–1209.
54. Seki E, de Minicis S, Osterreicher CH, et al. TLR4 enhances TGF-beta
signaling and hepatic fibrosis. Nat Med. 2007; 13:1324–1332.
55. Shibuya A, Yoshida A. Genotypes of alcohol-metabolizing enzymes in
Japanese with alcohol liver diseases: a strong association of the usual
Caucasian-type aldehyde dehydrogenase gene (ALDH12) with the disease.
Am J Hum Genet. 1988; 43:744–748.
56. Steib CJ, Gerbes AL, Bystron M, Op den Winkel M, Härtl J, Roggel F,
Prüfer T, Göke B, Bilzer M. Kupffer cell activation in normal and fibrotic
livers increases portal pressure via thromboxane A(2) J Hepatol. 2007;
47:228–238.
57. Stoller JK, Lange PA, Westveer MK, Carey WD, Vogt D, Henderson JM.
Prevalence and reversibility of the hepatopulmonary syndrome after liver
transplantation. The Cleveland Clinic experience. West J Med. 1995;
163:133–138.
58. Wensing G, Lotterer E, Link I, Hahn EG, Fleig WE. Urinary sodium
balance in patients with cirrhosis: relationship to quantitative parameters
of liver function. Hepatology. 1997;26:1149–1155.
59. Worner TM, Lieber CS. Perivenular fibrosis as precursor lesion of
cirrhosis. JAMA. 1985;254:627–630.
60. Yang SS, Chu NS, Wu CH. The role of somatosensory evoked potentials
on hepatic encephalopathy. Biomed Eng Appl Basis Comm. 1997; 9:154–
157.
56
61. Yang SS, Huang CC, Chen JR, et al. Effects of ethanol on antioxidant
capacity in isolated rat hepatocytes. World J Gastroenterol. 2005;11:7272–
7276.
62.Yi-wen Huang, Sien-Sing Yang, Jia-Horng Kao Pathogenesis and
management of alcoholic liver cirrhosis. Hepat Med. 2011; 3: 1–11.
63. Zakim D, Boyer TD, Montgomery C. Hepatology: Textbook of Liver
Disease. Philadelphia: Saunders; 1990. Alcoholic liver disease; p. 821.
64. Zhou WC, Zhang QB, Qiao L. Pathogenesis of liver cirrhosis. World J
Gastroenterol. 2014 Jun 21; 20(23):7312-24.
57
